یروس پاپیلوم انسانی: تظاهرات بالینی و پیشگیری

ویروس‌های پاپیلوم انسانی منتقل کننده رایج‌ترین عفونتی هستند که از طریق نزدیکی جنسی منتقل می‌شود و مسئول ایجاد تقریباً تمام موارد سرطان گردن رحم می‌باشند. آلودگی دستگاه تناسلی به ویروس پاپیلوم انسانی را می‌توان به عفونت‌های کم‌خطر (که باعث ایجاد زگیل تناسلی می‌شوند) و عفونت‌های پر‌خطر (که نئوپلازی داخل اپی‌‌تلیالی گردن رحم و سرطان رحم و سرطان‌های دیگر را ایجاد می‌کنند) تقسیم نمود. قرار گرفتن در معرض ویروس پاپیلوم انسانی معمولاً عفونتی را ایجاد می‌کند که از طریق نزدیکی جنسی منتقل می‌شود و امکان دارد پیشرفت کند و به فرآیندی مانند زگیل‌های تناسلی و ضایعات نئوپلازی داخل اپی‌تلیالی گردن رحم در قسمت پایینی دستگاه تناسلی تبدیل شود. گرچه بیشتر عفونت‌های ویروس پاپیلوم انسانی به‌طور خود به خود ظرف مدت دو سال برطرف می‌شوند، برخی از عفونت‌های پر‌خطر پایدار هستند و آغازگر (Precursor) سرطان به حساب می‌آیند. عوامل خطر عفونت طولانی یا مزمن شامل داشتن رابطه جنسی با چند نفر، فعالیت جنسی در سنین پایین، سابقه عفونت‌هایی که از طریق نزدیکی جنسی منتقل می‌شوند، و کشیدن سیگار است. استفاده از کاپوت تنها تا حدی از افراد در برابر مبتلا شدن به عفونت ویروس پاپیلوم انسانی محافظت می‌کند. دو واکسن ویروس پاپیلوم انسانی در دسترس می‌باشند که اگر پیش از شروع فعالیت جنسی در دختران استفاده شوند بیشترین تأثیر را خواهند داشت

ویروس‌های پاپیلوم انسانی (HPVS یا Human Papillomavirus) گروهی متشکل از بیش از 100 نوع ویروس DNA هستند که سلول‌های داخل اپی‌تلیالی انسان را آلوده می‌سازند. تقریباً 40 نوع از این ویروس‌ها باعث بیماری تناسلی می‌شوند؛ و 15 نوع از آنها پر‌خطر می‌باشند و می‌توانند عامل ایجاد ضایعات داخل اپی‌تلیالی و گردن رحم و سرطان‌های دیگر شوند. عفونت ویروس پاپیلوم انسانی تنها دلیل ایجاد سرطان گردن رحم است. انواع HPV به دو طبقه کم خطر (که با زگیل‌های تناسلی ارتباط دارند) و پر‌خطر (که با ضایعات داخل اپی‌‌تلیالی درجه بالای گردن رحم و سرطان‌های قسمت پایینی دستگاه تناسلی مرتبط می‌باشند) تقسیم می‌شوند. امکان دارد شخص به چند نوع HPV آلوده باشد. انواع پایدار و پرخطر HPV ممکن است باعث ایجاد ضایعات داخل اپیتلیالی شوند، که امکان دارد این ضایعات، در صورت درمان نشدن، به سرطان قسمت پایینی دستگاه تناسلی منتهی شوند. گرچه سرطان گردن رحم (به دلیل انجام غربالگری گسترده) دیگر در ایالات متحده رایج نمی‌باشد، اما در جهان به‌عنوان سومین نوع رایج سرطان باقی مانده است.

ویروس پاپیلوم انسانی رایج‌ترین عفونتی است که از طریق نزدیکی جنسی در زنان منتقل می‌شود. تا 97 درصد زنانی که دارای فعالیت جنسی هستند در طول عمر خود به عفونت HPV تناسلی مبتلا می‌شوند، اما این عفونت معمولاً موقتی می‌باشد و علائمی ‌ندارد. میزان شیوع زگیل‌های تناسلی، که آشکار‌ترین تظاهر عفونت HPV است، در زنان آمریکایی که دارای فعالیت جنسی هستند تقریباً یک درصد می‌باشد. بیمارانی که علائم بالینی نشان می‌دهند تنها بخش کوچکی از جمعیت عظیمی ‌هستند که دچار آلودگی نهفته است.

انتقال

ویروس پاپیلوم انسانی از طریق تماس با پوست یا مخاط تناسلی آلوده منتقل می‌شود. زگیل‌های تناسلی به دلیل بالا بودن بار ویروسی خود بسیار عفونی هستند؛ تا 65 درصد از تماس‌های جنسی به آلوده شدن به این ویروس منتهی می‌شوند. دوره کمون (نهفتگی) معمول زگیل‌های بالینی از سه هفته تا هشت ماه و به‌طور متوسط 2.9 ماه است. امکان دارد دهان به انواع تناسلی HPV آلوده شود، اما خطر انتقال آن کمتر است. انتقال در دوره بین بیستمین هفته زندگی جنین تا یک ماه پس از تولد (Perinatal) نیز ممکن است رخ دهد، اما این انتقال به ندرت صورت می‌گیرد. نزدیکی جنسی از راه مقعد را به ایجاد زگیل‌های داخل و اطراف مقعد در افراد مفعول در این نزدیکی‌های جنسی ربط داده اند، اما این زگیل‌ها در تمام موارد با این نوع نزدیکی جنسی مرتبط نمی‌باشند. در افرادی که دارای سابقه این نوع نزدیکی جنسی نمی‌باشند، آلودگی گردن رحم و مقعد در اغلب اوقات با هم مشاهده می‌شوند

توصیه‌های مهم مربوط به ویروس پاپیلوم انسانی

مسیر و تظاهرات بالینی بیماری

آلودگی HPV ممکن است نهفته، بدون نشانه‌ها و تظاهرات بالینی، و یا بالینی باشد. امکان دارد بیماری مسیر آلودگی با بار ویروسی اندک بدون بیماری بالینی، یا مسیر آلودگی با بار ویروسی بالا همراه با بیماری بالینی را در پیش گیرد. امکان دارد این گونه بیماری به‌صورت زگیل‌های تناسلی یا ضایعات داخل اپی‌‌تلیالی درجه پایین یا بالا تظاهر نماید. در تا 90 درصد از افراد آلوده به HPV کم خطر یا پر‌خطر، عفونت ظرف مدت تقریباً دو سال برطرف می‌شود. میانه مدت زمان برطرف شدن زگیل‌های تنفسی پس از درمان تقریباً شش ماه است. در تا 30 درصد از موارد بروز زگیل‌های تناسلی در زنان، این زگیل‌ها به‌طور خود به خود ظرف مدت چهار ماه پسرفت (Regress) می‌کنند. مشخص نیست که آیا با این پسرفت، که عامل ایجاد آن دستگاه ایمنی است، آلودگی به‌طور دائمی‌حذف یا سرکوب می‌شود اما، در هر صورت، ویروس دیگر به‌صورت ضایعات تظاهر نمی‌کند. اقلیت اندکی که عفونت آنها برطرف نمی‌شود با خطر پیشرفت بیماری به بدخیمی‌روبرو هستند.

اوج شیوع آلودگی HPV در زنان در اوایل دومین دهه عمر آنها مشاهده می‌شود. پس از آنکه زنان به سن 20 سالگی می‌رسند، شیوع آلودگی به‌طور پیوسته کاهش می‌یابد، گرچه در برخی از نواحی جغرافیایی یک اوج کوچکتر دوم در زنان یائسه ایجاد می‌شود که می‌توان آن را به پایداری ویروس یا شاید به اکتساب ویروس‌های جدید نسبت داد. فاصله زمانی بین آلودگی و تشخیص سرطان 10 تا 20 سال است. چون اوج بروز موارد سرطان گردن رحم تا 40 سالگی رخ نمی‌دهد، تست کردن آلودگی پایدار به HPV از همه بیشتر در زنان 30 تا 40 ساله مفید است.

 گرچه سرطان گردن رحم نگرانی اصلی زنان دچار عفونت پایدار HPV است، دیگر سرطان‌های کمیاب‌تری که HPV عامل ایجاد آنها می‌باشد شامل سرطان‌های مهبل، فرج، مقعد، و آلت تناسلی مردانه می‌باشد. همچنین، شواهدی بالینی در دست است که عفونت HPV را به کارسینوم سلول سنگفرشی دهان ربط می‌دهد.انواع کم خطر HPV باعث ایجاد پاپیلوم‌های متعدد تنفسی می‌شوند.

امکان دارد عفونت کم خطر تناسلی HPV به ایجاد زگیل‌های مقعدی – تناسلی )یعنی Condyloma Acuminata)، که علائم آن تشکیل پاپول‌های راجعه یا ضایعاتی شیبیه شکل گل کلم است، یا به تشکیل زگیل‌های مسطح تناسلی (یعنی Condyloma Planum) منجر شود. زگیل‌های تناسلی با کاربرد محلول اسید استیک 3 تا 5 درصد به رنگ سفید در می‌آیند اما این یک تست غیر اختصاصی (Nonspecific) است.

گرچه امکان دارد زگیل‌های تناسلی نگرانی احساسی قابل ملاحظه‌ای به بار آورند، بیشتر آنها در نهایت ناپدید می‌شوند و پیامد‌های دراز مدت بهداشتی بسیار اندکی دارند

جدول 1. تست‌های DNA مربوط به HPV

انواع HPV و خطر سرطان

در تمام سرطان‌های مرتبط با HPV، ادغام DNA متعلق به HPV با ژنوم سلول میزبان زمینه را برای بدخیمی‌آماده می‌سازد. سپس، آنکوپروتیین‌های ویروسی E6 و E7 تولید می‌شوند، که این پروتئین‌ها به نوبه خود ژن‌های سرکوب‌گر تومور میزبان (یعنی TP53 و RB1) را به هم می‌چسبانند و باعث تجزیه شدن یا شکستن آنها می‌شوند.

انواع پرخطر HPV

آلودگی به انواع پر‌خطر HPV معمولاً پایدار‌تر از آلودگی به انواع کم خطر است و امکان دارد به دیسپلازی گردن رحم منجر شود، که دیسپلازی گردن رحم به تشکیل سرطان گردن رحم منتهی می‌گردد. هشت نوع پر‌خطر HPV عامل ایجاد 95 درصد از تمام موارد سرطان گردن رحم هستند، و دو نوع از این هشت نوع (یعنی انواع 16 و 18) به تنهایی مسئول تشکیل 70 در صد از موارد سرطان گردن رحم می‌باشند. نوع 16 عامل ایجاد 50 درصد از تمام موارد سرطان گردن رحم (عمدتاً سرطان سلول سنگفرشی) می‌باشد، در حالی که نوع 18 مسئول تشکیل 20 درصد دیگر از موارد سرطان گردن رحم است (که اینها عمدتاً آدنوکارسینوم هستند که کمیاب‌تر اما مهاجم‌ترمی‌باشند و در اپی تلیوم غده‌ای مجرای داخل گردن رحم یا Endocervical Canal تشکیل می‌شوند).

به‌نظر می‌آید آلودگی به چند نوع پر‌خطر به صورت هم افزا (سینرژیستیک) در تشکیل سرطان گردن رحم عمل می‌کند. نئوپلازی درجه یک داخل اپی‌‌تلیالی گردن رحم (CIN1) نشانگر عفونت فعال HPV است. نئوپلازی درجه دو داخل اپی‌‌تلیالی گردن رحم (CIN 2) ضایعه ای با درجه بالا می‌باشد، اما امکان دارد در 40 درصد از زنان به‌طور خود به خود پسرفت کند، در حالی که احتمال پسرفت کردن CIN 3 از همه کمتر است و CIN 3 (و گاهی اوقات همچنین CIN2) را نتیجه‌ای جانشین (Surrogate) برای سرطان گردن رحم به حساب می‌آورند.

انواع کم‌خطر HPV

انواع کم‌خطر 6 و 11 ویروس پاپیلوم انسانی باعث ایجاد 90 تا 95 درصد زگیل‌های تناسلی می‌شوند. اما، آلودگی توام به چند گونه نسبتاً رایج است، و بنابراین وجود زگیل احتمال حضور انواع پر‌خطر HPV را حذف نمی‌کند. انواع پر‌خطر HPV در 31 درصد از ضایعات تناسلی یافت می‌شود.

تست HPV

با استفاده از واکنش زنجیره‌ای پلیمراز یا با انجام تست DNA می‌توان HPV را ردیابی نمود (به جدول 1 مراجعه شود). تست وجود انواع کم‌خطر HPV که باعث ایجاد سرطان گردن رحم نمی‌شوند هیچ فایده بالینی ندارد؛ بنابراین، با انجام تست‌های DNA که در حال حاضر در دسترس می‌باشند تنها انواع پر‌خطر HPV ردیابی می‌شود. تست Hybrid Capture II High – Risk HPV، که تست دورگ‌گیری محلول مبتنی بر تقویت سیگنال (Solution Hybridization ,Signal Amplification – Based Assay) است، ردیابی 13 نوع پر‌خطر را میسر می‌سازد. حساسیت این تست تقریباً 90 درصد است، و می‌توان آن را با تست یاخته‌شناسی در زنان 30 ساله و مسن‌تر ادغام نمود. اگر نتیجه هر دو تست منفی باشد، می‌توان سه سال بعد آنها را تکرار کرد. به تازگی، سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) کاربرد دو تست دیگر DNA متعلق به HPV، یعنی Cervista HPV HR (برای ردیابی 14 نوع پر‌خطر) و Cervista HPV 16 / 18 (که یک تست تعیین ژنوتیپ HPV می‌باشد) را تأیید نموده است. تعیین ژنوتیپ برای ردیابی انواع 16 و 18 به‌عنوان روالی عادی (روتین) توصیه نمی‌شود.

هیچ تستی برای ردیابی HPV در مردان تهیه نشده است. به دلیل خطر نئوپلازی داخل اپی‌‌تلیالی مقعد و سرطان سلول سنگفرشی مقعد، پیشنهاد شده است از تست پاپ اسمیر مقعد به‌عنوان ابزار غربالگری در مردان مبتلا به عفونت ویروس نقص ایمنی انسانی و در مردانی که با مردان دیگر رابطه جنسی دارند استفاده شود. اما، امکان دارد در تست یاخته‌شناسی مقعد میزان نئوپلازی درجه بالای داخل اپی‌‌تلیالی مقعد کمتر از آنچه که هست ارزیابی شود؛ بنابراین، بیمارانی که در تست‌های آنها یافته‌های غیرطبیعی به‌دست می‌آید باید برای انجام آندوسکوپی با قدرت تفکیک بالا (High - Resolution Anoscopy) و بیوپسی ارجاع داده شوند.

عوامل خطر

تماس تناسلی عامل خطر اصلی اکتساب HPV است، و این خطر با بیشتر شدن تعداد کسانی که شخص با آنها رابطه جنسی دارد افزایش می‌یابد. دیگر عوامل خطر شامل داشتن رابطه جنسی با چند نفر، نزدیکی جنسی در سن پایین، عدم استفاده از کاپوت در تمام موارد برقراری نزدیکی جنسی، و دارا بودن سابقه عفونت‌هایی است که از طریق نزدیکی جنسی منتقل می‌شوند. کاربرد کاپوت تنها از 70 درصد از موارد انتقال HPV پیشگیری می‌کند زیرا، حتی با استفاده از کاپوت، تماس با پوست اندام‌های تناسلی برقرار می‌شود. کشیدن سیگار با عفونت پایدار HPV مرتبط است، گرچه حذف نمودن رفتار‌های پیچیده کننده مرتبط با مصرف توتون مشکل است. در مردانی که بیش از ده سیگار در روز می‌کشند، احتمال مبتلا شدن به زگیل‌های جنسی دو برابر مردانی است که سیگار نمی‌کشند. در زنانی که بیش از 20 سیگار در روز می‌کشند، احتمال آلودگی پایدار به HPV بیشتر از زنانی است که کمتر از ده سیگار در روز می‌کشند. در زنانی که دچار نئوپلازی درجه 3 داخل اپی‌‌تلیالی فرج هستند و پس از درمان به کشیدن سیگار ادامه می‌دهند، احتمال مبتلا بودن به بیماری پایدار 30 برابر بیشتر است

پیشگیری

دو واکسنی که FDA تأیید نموده است (جدول 2) از ذرات غیرعفونی شبیه ویروس تشکیل می‌شوند که از پروتئین پوشه‌ای HPCV L1 به‌دست می‌آیند. واکسن نوترکیبی چهار ظرفیتی HPV (گارداسیل) از افراد در برابر HPV نوع 6، 11،‌16، و 18 محافظت می‌کند، و در سال 2006 کاربرد آن در دختران و زنان 9 تا 26 ساله تصویب شد. این واکسن از تشکیل زگیل‌های تناسلی و سرطان گردن رحم پیشگیری می‌کند، و واکسیناسیون در سه نوبت (نوبت اول، یک تا دو ماه بعد، و شش ماه بعد) صورت می‌گیرد. واکسن دو ظرفیتی HPV (سرواریکس) از افراد در برابر انواع 16 و 18 محافظت می‌کند، اما نمی‌تواند از آنها در برابر انواع 6 و 11 محافظت نماید. این واکسن برای استفاده در دختران و زنان 10 تا 25 ساله تأیید شده است، و واکسیناسیون در سه نوبت (نوبت اول، یک تا دو ماه بعد، و شش ماه بعد) انجام می‌شود.

در مرحله (فاز) سوم سه ساله آزمایش بالینی FUTURE I (یا Females United To Unilaterally Reduce Endo / Ectocervical Disease))، کارآیی واکسن چهار ظرفیتی در پیشگیری از بیماری تناسلی مرتبط با HPV نوع 6، 11، 16، و 18 بررسی شد. این واکسن در پیشگیری از ضایعات پیش سرطانی (CIN 2 و CIN 3) و زگیل‌های تناسلی در زنانی که در معرض این ویروس قرار نگرفته بودند تقریباً 100 درصد مؤثر بود. در یک مطالعه دیگر، یعنی در آزمایش بالینی FUTURE II، مشخص شد کارآیی واکسن چهار ظرفیتی در پیشگیری از ضایعات درجه بالای پیش سرطانی گردن رحم (HPV 16 , 18) در طی یک دوره سه ساله در زنانی که در معرض ویروس قرار نگرفته بودند 98 درصد است. اما، داده‌های مربوط به گروهی که قرار بود درمان شوند (شامل زنان فعال از نظر جنسی که در معرض ویروس HPV قرار گرفته بودند) حاکی از آن است که این واکسن در این گروه از جمعیت ویژگی پیشگیری‌کننده کمتری داشت.

در آزمایش بالینی PATRICIA (Papilloma Trial Against Cancer In Young Adults) مشخص شد کارآیی واکسن دو ظرفیتی در پیشگیری از ضایعات پیش سرطانی گردن رحم (CIN 2 و CIN 3) که توسط انواع 16 و 18 ویروس HPV ایجاد می‌شود 98 درصد است، و امکان دارد این واکسن تا حدی از افراد در برابر انواع 31، 33، و 45 هم محافظت نماید. ممکن است Bivalent Vaccine Adjuvant (ضمیمه واکسن دو ظرفیتی) در عیار یا تیتر‌های (Titers) بالاتر باعث تشویق پاسخ ایمنی سریع‌تر شود. درباره کاربرد همزمان (Head – To - Head) واکسن‌های دو ظرفیتی و چهار ظرفیتی هیچ مطالعه‌ای صورت نگرفته است.

کمیته مشورتی عملیات ایمن سازی مراکز کنترل و پیشگیری بیماری (ACIP یا Advisory Committee On Immunization Practices) توصیه می‌کند ایمن‌سازی معمول (روتین) دختران در سن 11 تا 12 سالگی و Catch – Up Vaccination (واکسیناسیون جبرانی) در دختران و زنان 13 تا 26 ساله انجام شود. به دلیل ناکافی بودن شواهد موجود، انجمن سرطان آمریکا در موافقت یا مخالفت با واکسیناسیون معمول (روتین) زنان 19 تا 26 ساله توصیه‌ای ارائه نداده است. شاید واکسیناسیون بر علیه HPV در دوران کودکی به‌صورت اجباری درآید. با انجام واکسیناسیون، افراد دست‌کم به مدت 5 سال از آلودگی محفوظ می‌مانند، و برنامه‌ریزی شده است که یک بررسی پیگیری 15 ساله در اروپا صورت گیرد. برای آنکه واکسیناسیون بر علیه HPV از ثمر بخشی هزینه برخوردار شود، به حفاظت درازمدت احتیاج می‌باشد. به نظر می‌آید هر دو واکسن بی‌خطر و مولد ایمن‌سازی باشند؛ و رایج‌ترین عوارض جانبی آنها واکنش موضعی به تزریق واکسن، سر گیجه، تهوع، و بیهوشی یاغش یا ضعف (سنکوپ( است. حتی پس از واکسیناسیون، تداوم غربالگری یاخته شناسی (سیتولوژیک) گردن رحم اهمیت دارد، زیرا بعید است که این واکسن سیر عفونت‌های از پیش موجود را تغییر دهد یا تمام بیماری‌های مرتبط با HPV را درمان نماید.

جدول 2. مقایسه واکسن‌های HPV

کارآیی

کمیته مشورتی عملیات ایمن‌سازی (ACIP) به تازگی کاربرد غیرمعمول (غیر روتین یا با داشتن مجوز) واکسن چهار ظرفیتی را برای پیشگیری زگیل‌های تناسلی در پسران 9 تا 18 ساله تصویب کرده است. گرچه مردان یکی از مخازن عفونت HPV برای زنان هستند، واکسیناسیون این جمعیت به دلیل ثابت نشدن ثمر بخشی هزینه بحث‌انگیز و جنجالی شده است. شواهد فزاینده‌ای وجود دارد که امکان دارد ختنه نیز عفونت HPV در مردان را کاهش دهد؛ در آفریقای جنوبی، شیوع HPV در مردان ختنه شده 14.8 درصد ولی در مردان ختنه نشده 22.3 درصد می‌باشد. احتمال مبتلا شدن مردان ختنه شده به HPV به میزان 35 درصد و به تبخال (هرپس) 25 درصد کمتر از همتایان ختنه نشده آنها است.

اختلاف نظر شدید درباره واکسیناسیون HPV ناشی از بالا بودن هزینه آن (تقریباً 150 دلار برای هر تزریق)، عدم اطمینان در باره طول مدت محافظت شدن در برابر آلودگی، و این نگرانی می‌باشد که با این واکسیناسیون به‌طور ضمنی با پرداختن به فعالیت جنسی موافقت می‌شود و احساس امنیت کاذب به وجود می‌آید. علاوه بر آن، ضرورت واکسیناسیون دختران 9 تا 11 ساله، پیش از آنکه از نظر جنسی فعال شوند، والدین آنها را پریشان می‌کند. بازاریابی جسورانه برای فروش واکسن HPV به زنان مسن‌تری که قبلاً در معرض HPV قرار گرفته‌اند و عدم توجه به زیر جمعیت‌هایی که با بیشترین خطر مواجه می‌باشند هم مورد انتقاد قرار گرفته است. در آن نواحی که غربالگری گردن رحم از قبل معمول (روتین) است، واکسیناسیون HPV به میزان قابل توجه‌ای تعداد زنانی را کاهش نمی‌دهد که به سرطان گردن رحم دچار می‌شوند و تنها تعداد افرادی را افزایش می‌دهد که نتایج تست غربالگری آنها غیر طبیعی است. در جدول 3، منابع آنلاین کسب اطلاعات درباره HPV فهرست شده است.

کشور‌های در حال توسعه از همه بیشتر به واکسیناسیون HPV احتیاج دارند. در این کشورها، در بیشتر زنان تست پاپ اسمیر هرگز صورت نمی‌گیرد و سرطان گردن رحم یکی از علل اصلی مرگ‌ومیر زنان است. تقریباً 80 درصد از موارد سرطان گردن رحم در کشور‌های در حال توسعه ایجاد می‌شود. در جهان، هر ساله 529000 مورد سرطان گردن رحم تشخیص داده می‌شود، و 275000 مورد مرگ‌ومیر را به این بیماری نسبت داده می‌دهند. با استفاده از واکسنی که بر علیه رایج‌ترین چهار یا پنج نوع پر‌خطر HPV مؤثر باشد، می‌توان از بروز 80 تا 90 درصد از موارد بروز سرطان گردن رحم در جهان جلوگیری نمود. اما قیمت واکسن‌های موجود در دسترس بودن آنها را در آن نواحی محدود می‌سازد که بیشتر از همه به این واکسن‌ها احتیاج می‌باشد.

جدول 3. منابع آنلاین (متصل به شبکه) HPV