ژنتیک سرطان مدولاری تیروئید

هدف از این خلاصه

در این خلاصه که برای افراد شاغل در حرفه بهداشت تهیه شده است، اطلاعات جامع که متخصصان همین رشته آن را بررسی نموده‌اند و مبتنی بر شواهد است درمورد ژنتیک سرطان مدولاری تیروئید ارائه می‌شود. این خلاصه به‌طور منظم مرور می‌شود و در صورت لزوم توسط هیئت تحریریه ژنتیک سرطان (Cancer Genetics Editorial Board) به روز درمی‌آید.

در این خلاصه اطلاعات زیر گنجانده شده است:

• تاریخچه خانوادگی و دیگر عوامل خطرابتلا به سرطان مدولاری تیروئید
• ژن‌های عمده مرتبط با ریسک سرطان مدولاری تیروئید
• تست ژنتیکی، غربالگری و تغییر ریسک ابتلا به سرطان مدولاری تیروئید
• مسائل روانی اجتماعی مرتبط با سرطان مدولاری تیروئید و تست ژنتیکی

این خلاصه همچنین شامل تخصیص سطح شواهد می‌باشد. هدف از این کار این است که به خواننده کمک شود قوت شواهد را در ارتباط با مطالعات یا راهبرد‌های خاص سنجش نماید. توصیف نحوه تعیین سطح شواهد به تفصیل در خلاصه مرور ژنتیک سرطان (Cancer Genetics Overview) ارائه شده است.

هدف از این خلاصه این است که جهت بحث در مورد تست ژنتیکی، غربالگری، و گزینه‌های تغییر ریسک مربوط به افرادی که در معرض خطر سرطان مدولاری تیروئید قرار دارند، و همچنین برای ارجاع دادن به خدمات مشاوره‌ای در زمینه خطر سرطان، چارچوبی برای استفاده پزشکان بالینی عرضه شود. در این خلاصه رهنمود‌های رسمی یا توصیه برای اتخاذ تصمیم در مورد مراقبت بهداشتی ارائه نمی‌شود. از اطلاعات موجود در این خلاصه نباید به‌عنوان مبنایی جهت تعیین بازپرداخت هزینه‌های به عمل آمده استفاده شود.

سرطان مدولاری تیروئید

تذکر: بسیاری از واژه‌های پزشکی و علمی که در این خلاصه استفاده شده است در NCI Dictionary of Genetics Terms (لغت‌نامه واژگان ژنتیکی NCI) وجود دارد.

سرطان تیروئید تقریباً 2٪ از بدخیمی‌هایی (Malignancies) که در ایالات متحده بروز می‌کند را تشکیل می‌دهد، و برآورد شده است که هر سال 37200 مورد از آن تشخیص داده شده و 1630 نفر هر ساله در اثر ابتلا به این بیماری می‌میرند. {1} از این موارد سرطان تیروئید، 2٪ تا 3٪ سرطان مدولاری تیروئید (MTC) است. {2,3}میانگین زنده ماندن در MTC کم‌تر از میانگین مربوط به سرطان‌های رایج‌تر تیروئید است، به‌عنوان مثال، 83٪ از مبتلایان به MTC پنج سال زنده می‌مانند، در مقایسه با سرطان پاپیلری و سرطان فولیکولی تیروئید که در آنها 90٪ تا 94٪ از مبتلایان پنج سال زنده می‌مانند.{3,4} زنده ماندن با مرحله تشخیص بیماری همبستگی دارد، و کاهش درصد زنده ماندن در MTC را می‌توان تا حدی با بالا بودن نسبت تشخیص در مراحل آخر بیماری توضیح داد.{3-5}در یک مطالعه مبتنی بر جمعیت SEER) یا Surveillanve,Epidemiology,and End Results) در مورد 1252 بیمار مبتلا به سرطان مدولاری تیروئید مشخص شد که زنده ماندن بیمار برحسب میزان گسترش بیماری متغیر است. به‌عنوان مثال، در مواردی که بیماری به غده تیروئید محدود بود، 95.6٪ از بیماران 10 سال زنده می‌ماندند، ولی در مواردی که بیماری متاستاز کرده و به نقاط دور از غده تیروئید گسترش یافته بود، 40٪ از بیماران 10 سال زنده می‌‌‌ماندند. {6}

MTC از سلول‌های فولیکولی ترشح‌کننده کالسیتونین غده تیروئید ناشی می‌شود.MTC در فرم‌های پراکنده و خانوادگی بروز می‌کند و امکان دارد قبل از آن (هیپرپلازی) سلول‌های C (C-cell hyperplasia یا CCH) اتفاق افتد، گرچه CCH یک ناهنجاری نسبتاً رایج دوران میانسالی افراد بالغ می‌باشد. در یک بررسی مبتنی بر جمعیت در کشور سوئد، 26٪ از بیماران مبتلا به MTC دچار فرم خانوادگی آن بودند. {7} در بایگانی ثبت کشور فرانسه و در یک سری آزمایشات بالینی درایالات متحده، درصد بالاتری از موارد ابتلا به فرم خانوادگی گزارش شد (به ترتیب 43٪ و 44٪). {8,5} موارد ابتلا به فرم خانوادگی اغلب نشان‌دهنده حضور نئوپلازی مترشحه داخلی چندگانه نوع دوم

(multiple endocrine neoplasia type 2) می‌باشد، که گروهی از اختلالات ژنتیکی اتوزوم غالب هستند که در اثر جهش‌های موروثی در پروتوآنکوژن RET (OMIN) ایجاد می‌شوند.

علاوه بر تشخیص بیماری در مراحل اولیه، عوامل دیگری که با افزایش نرخ بقا در بیماران مبتلا به MTC مرتبط می‌باشند شامل کوچکتر بودن اندازه تومور، جوان‌تر بودن بیمار به هنگام تشخیص بیماری، فرم خانوادگی بیماری در برابر فرم پراکنده آن، و تشخیص در غربالگری‌های بیوشیمیایی (یعنی غربالگری از نظر بالا رفتن سطح کالسیتونین) به‌جای تشخیص با استفاده از علائم بیماری است.{5-8}

مرجع

1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2009. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2009.
   Also available online. Last accessed May 13, 2009.
2. Incidence: Thyroid Cancer. Bethesda, Md: National Cancer Institute, SEER,2004.Available online.Last
   Accessed March7,2007.
3. Hundahl SA, Fleming ID, Fremgen AM,et al.: a National Cancer Data Base report on 53856 cases of
   Thyroid carcinoma treated in the U.S., 1985-1995 [see comments]
   Cancer 83 (12): 2638-48, 1998.[PUBMED Abstract]
4. Bhattacharyya N: A population- based analysis of survival factors in differentiated and medullary
   Thyroid carcinoma. Otolaryngol Head Neck Surg 128(1): 115-23, 2003.[PUBMED Abstract]
5. Modigliani E, Vasen HM, and Raue K, et al.: Pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type 2 European study.The Eurimen Study Group. J Intern Med 238 (4):363-7, 1995. [PUBMED Absract]
6. Roman S, Lin R, Sosa JA: Prognosis of medullary thyroid carcinoma: demographic,clinical,and
   Pathologic predictors of survival in 1252 cases. Cancer 107 (9): 2134-42, 2006.[PUBMED Abstract]
7. Bergholm U, Bergstrom R ,Ekbom A: Long-term follow-up of patients with medullary carcinoma of
   The thyroid.Cancer 79(1): 132-8,1997.[PUBMED Abstract]
8. Kebebew E,Ituarte PH,Siperstein AE,et al. : Medullary thyroid carcinoma: clinical characteristics,
   Treatment, prognostic factors, and a comparison of staging systems.Cancer 88(5): 1139-48,2000.
   [PUBMED Abstract]

نئوپلازی مترشحه داخلی چند گانه تیپ 2 (MEN 2) یک اختلال ژنتیکی است که با بالا بودن ریسک سرطان تیروئید مدولاری (MTC) در طول عمر بیمار مرتبط می‌باشد. این اختلال در اثر جهش‌های جرم لاین (germline) در پروتو- آنکوژن RET ایجاد می‌شود.

این اختلال براساس حضور دیگر عوارض بالینی به سه زیر تیپ طبقه بندی می‌شود که عبارتند از: MEN 2A (OMIM)، کارسینوم مدولاری فرم خانوادگی تیروئید (FMTC) (OMIM) وMEN 2B(OMIM).

هر سه زیر تیپ ریسک بالایی را از نظر ابتلا بهMTC ایجاد می‌نمایند; MEN 2A با افزایش ریسک مبتلا شدن به فئوکروموسیتوم و آدنوم پاراتیروئید و با هیپرپلازی همراه می‌باشد.MEN 2B با افزایش ریسک ابتلا به فئوکروموسیتوم همراه است و شامل ویژگی‌های بالینی دیگری است مانند نوروم مربوط به غشاء مخاطی لب‌ها و زبان، حالت چهره (سیمای) متمایز با لب‌های بزرگ شده، گانگلیونوروم ganglioneuromatosis مجرای معدی – روده‌ای، و وضعیت بدنی شبه مارفان.

سن آغاز MTC در زیر تیپ‌های مختلف MEN 2 متفاوت است.MTC معمولاً در اوایل دوران کودکی در زیر تیپ MEN 2B، دراوایل دوره بلوغ در زیر تیپ MEN 2A، و در میانسالی در زیر تیپ FMTC بروز می‌کند.

تمام زیرتیپ‌های MEN 2 به‌صورت اتوزومال غالب به ارث برده می‌شوند. احتمال به ارث بردن این جهش ژنی در فرزندان افراد مبتلا 50٪ است.

در آزمایش مبتنی بردزوکسی ریبونوکلئیک اسید (DNA) (ناحیه کروموزومی10q11) ژن RET، جهش‌های ایجادکننده بیماری در بیش از 95٪ از افراد مبتلا به MEN 2A و MEN 2B و در تقریباً 85٪ از اشخاص دچار FMTC شناسایی می‌شود.

توصیف بالینی

اختلالات مترشحه داخلی (درون‌ریز) که در MEN 2 مشاهده می‌شود عبارتند از MTC، پیشرو آنکه هیپرپلازی سلول‌های C می‌باشد (CCH)، فئوکروموسیتوم، و آدنوم پاراتیروئید و یا هیپرپلازی. نواحی دوطرفه یا چند کانونی MTC و CCH معمولاً در هنگام تیروئیدبرداری در بیمارانی مشاهده می‌شود که تیروئیدبرداری کاهش‌دهنده ریسک در مورد آنها انجام می‌شود.{1} گسترش متاستازی MTC به گره‌های لنفی ناحیه‌ای (پاراتیروئید، اطراف نای یا paratracheal، زنجیره ژگولر یا jugular chain، و میان سینه بالایی) یا به نقاط دورتر مانند کبد رایج است و اغلب در بیمارانی صورت می‌گیرد که در آنها توده تیروئیدی قابل لمس بوده یا دچار اسهال هستند. {2,3} گرچه فئوکروموسیتوم به‌ندرت متاستاز می‌دهد، ولی امکان دارد فشار خون بالای بهبودی‌ناپذیر (صعب‌العلاج) یا بحران فشار خون بالای ایجاد شده در اثر بیهوش کردن بیمار به مرگ او منجر شود. ناهنجاری‌های پاراتیروئید از آدنوم پاراتیروئید خوش‌خیم تا پرکاری پاراتیروئید همراه با بالا بودن کلسیم خون و سنگ کلیه، که در معاینه بالینی مشخص می‌شود، متغیراست.

در جدول 1 یافته‌های بالینی در سه زیر تیپ MEN 2 خلاصه شده است. هر سه زیر تیپ ریسک ابتلا به MTC را افزایش می‌دهند: MEN 2A و MEN 2B ریسک دچار شدن به فئوکروموسیتوم را افزایش می‌دهند، و MEN 2A با افزایش ریسک ابتلا به هیپرپلازی و آدنوم پاراتیروئید همراه است. طبقه‌بندی کردن بیمار یا خانواده او براساس زیرتیپ MEN 2 در تعیین پیش آگهی و مدیریت بیماری مفید است.

جدول 1. درصد بیماران دارای ویژگی‌های MEN 2 براساس زیر تیپ

زیر تیپ	کارسینوم مدولاری تیروئید (%)	فئوکروموسیتوم (%)	بیماری پاراتیروئید (%)
MEN 2A	95	50	20-30
FMTC	~100	0	0
MEN 2B	100	50	نادر

FMTC = فرم خانوادگی کارسینوم مدولاری تیروئید

درصد‌ها براساس مشاهدات در جمعیت‌های مربوطه.{4-6}

شیوع بیماری

برآورد شده است که میزان شیوع MEN 2 به میزان یک نفر در هر 30000 نفرمی باشد. در یک بررسی در انگلستان برآورد شد موارد بروز MTC در بین جمعیت 55 میلیونی این کشوربه میزان 20 تا 30 مورد جدید در هر سال باشد.{6}

سرطان مدولاری تیروئید و هیپرپلازی سلول‌های C

MTC در سلول‌هایی آغاز می‌شود (سلول‌های C) که در غده تیروئید کلسی‌تونین تولید می‌کنند. MTC هنگامی تشخیص داده می‌شود که گروه‌هایی از سلول‌های C از غشای پایه (Basement Membrane) فراتر رفته و به فولیکول‌های تیروئید نفوذ کرده و آنها را از بین می‌برند. هیپرپلازی سلول‌های C (CCH) هنگامی با معاینه میکروسکوپی بافت تشخیص داده می‌شود که تعداد سلول‌های پراکنده یا خوشه‌ای شده C افزایش می‌یابد. در افرادی که در آنها جهش‌های RET و CCH دیده می‌شود، ریسک پیشرفت بیماری و ابتلای این اشخاص به MTC به میزان قابل‌ملاحظه‌ای افزایش می‌یابد، گرچه این بیماری در تمام موارد این گونه پیشرفت نمی‌کند. {7,8} بالا بودن غلظت کلسیتونین در پلاسما نشانه احتمال ابتلا به MTC و CCH است. در تست تحریک‌کننده، غلظت کلسیتونین پلاسما قبل از تزریق کلسیم به داخل سیاهرگ (سطح پایه) و 2 تا 5 دقیقه پس از تزریق (سطح تحریک‌شده) اندازه گرفته می‌شود. در صورتی این آزمایش مثبت خواهد بود که پیک سطح تحریک شده بیش از سه برابر سطح پایه بوده یا از 300 پیکوگرم در میلی‌لیتر تجاوز نماید.{8} CCH همراه با مثبت بودن تست تحریک تقریباً در 5٪ از کل جمعیت مردم مشاهده می‌شود; بنابراین، واکنش کلسی تونین پلاسما به تحریک همواره CCH را از MTC کوچک متمایز نمی‌کند و همواره نمی‌تواند افراد حامل و غیرحامل در فرم خانوادگی MEN 2 را از هم تفکیک نماید. {7,8}

٪2 تا 3٪ از موارد جدید سرطان تیروئید که هر ساله در ایالات متحده تشخیص داده می‌شود از نوع MTC می‌باشد، {9} گرچه امکان دارد، به دلیل تغییرات در تکنیک‌های تشخیص، این رقم کم‌تر از رقم واقعی موارد بروز این بیماری باشد. در یک بررسی در مورد 10864 بیمار مبتلا به بیماری مدولاری تیروئید، پس از تست تحریک با کلسی تونین، 44 مورد ( یک نفر از هر 250 نفر) MTC مشاهده شد، که در معاینات یالینی به وجود هیچ یک از این موارد پی نبرده بودند. در نتیجه، در نیمی از این بیماران در صورت انجام بافت‌برداری سوزنی (Fine- Needle Biopsy) هیچ نشانه‌ای از MTC به‌دست نمی‌آمد و به این ترتیب ممکن بود، بدون انجام تست تحریک کلسی تونین و مثبت بودن آن، مورد عمل جراحی قرار نگیرند.{10} تعداد کل موارد جدید تشخیص MTC در هر سال بین 1000 و 2000 است، که 75٪ از آنها از نوع پراکنده می‌باشد، یعنی اینکه این موارد در افرادی بروز می‌کند که در خانواده آنها سابقه ابتلا به MTC یا دیگر ناهنجاری‌های درون‌ریزی که در MEN 2 دیده می‌شود وجود نداشته است. پیک (اوج) موارد بروز فرم پراکنده بیماری در دهه پنجم و ششم عمر است.{2,11}درصورتی‌که MEN 2 در خانواده سابقه نداشته باشد، اگر MTC در سنین پایین بروز نماید یا چند کانونی باشد، می‌توان حدس زد که شخص به MEN 2 مبتلا است. گرچه سری‌های کم تعداد موارد ظاهراً فرم پراکنده MTC حاکی از آن بوده‌اند که جهش‌های جرم لاین RET شایع‌تراست، {12,13}دردو سری که از همه پر تعدادتر بودند مشخص شد که دامنه شیوع 1.5٪ تا 12.5٪ است. {12,13}به‌طور گسترده‌ای توصیه می‌شود که تست جهش ژن RET در تمام موارد ابتلا به MTC صورت گیرد. {1,16,17}

فئوکروموسیتوم

درمورد بیمارانی که دچار فشار خون بالای مقاوم به درمان هستند، یا هنگامی‌که در غربالگری بیوشیمیایی مشحص می‌شود سطح دفع کاتکولامین‌ها و متابولیت‌های کاتکولامین‌ها (یعنی نورپین فرین، اپی نفرین، متا نفرین، و وانیلیل ماندلیک اسید) در آزمایش‌های ادرار که به مدت 24 ساعت در بیماران صورت می‌گیرد بالا می‌باشد، می‌توان حدس زد که آنها به فئوکروموسیتوم (OMIM) مبتلا هستند. هنگامی‌که در معاینه بالینی ابتلا به فئوکروموسیتوم را حدس می‌زنند، یا هنگامی‌که مقدار کاتکولامین در ادرار افزایش می‌یابد، ام.آر.آی شکم (Abdominal Magnetic Resonance Imaging) انجام می‌شود. به‌ندرت پیش می‌آید شخصی که مبتلا به فئوکروموسیتوم بوده و در خانواده او تومور‌های درون‌ریز (مترشحه داخلی) سابقه نداشته است به MEN 2 مبتلا باشد، یا در ژن RET او جهش ایجاد کننده بیماری مشاهده شود.{18,20}هنگامی‌که فئوکروموسیتوم در شخصی تشخیص داده می‌شود که مظنون به ابتلا به

MEN 2,1 می‌باشد، ممکن است، به دلیل بالا بودن مواردی که چند تومور مشاهده می‌شود، سینتی‌گرافی با ایزوتوپ رادیواکتیو متا آیودوبنزیل گوانیدین (MIBG یا metaiodobenzylguanidine) یا توموگرافی گسیل (انتشار) پوزیترون (PET یاpositron Emission Tomography) برای ارزیابی بیش‌تر صورت گیرد. {8,21,22}

MEN 2 تنها ناهنجاری ژنتیکی نیست که شامل شانس ابتلا نسبت به فئوکروموسیتوم می‌باشد. ناهنجاری‌های دیگر شامل نوروفیبروماتوز1 (neurofibromatosis 1) (NF 1)، بیماری فون هیپل- لیندائو (VHL یاVov Hippel-Lindau)، {23} و سندروم موروثی پاراگانگلیوم است.{24} یک کنسرسیوم بزرگ اروپایی، در 271 بیمار از آلمان، {25}و 314 بیمار از فرانسه، {26} و 57 بیمار از ایتالیا (تعداد کل 642 نفر) که ظاهراً به فرم پراکنده فئوکروموسیتوم مبتلا بودند، ژن‌های شناخته شده حساسیت به فئوکروموسیتوم/ پاراگانگلیوم مرتبط با کار اعضای بدن RET,VHL,SDHB,SDHL را تحلیل نمود NF1 ]توجه: هیچ تست مولکولی انجام نشد. تشخیص تنها با ارزیابی بالینی صورت گرفت که در آن از معیار‌های شناخته شده بالینی استفاده شده بود.[ {27} در166 بیمار (25.9٪) این بیماری در واقع با مثبت بودن سابقه بیماری در خانواده مرتبط بود; جهش‌های جرم لاین (germline یا دودمان زایشی) در RET(n=13)، VHL(n=56) ،NF1(n=14)، SDHB(n=34) ، یا SDHD(n=31) آشکارسازی شد. ارزیابی بالینی و تحلیل شجره‌نامه به دقت قبل یا بعد از تست صورت گرفت و آشکار شد در بین بیمارانی که این بیماری در خانواده آنها سابقه داشت و یا سندروم در آنها دیده میشد، 58.4٪ حامل یک جهش بودند، در مقایسه با بیمارانی که سندروم بیماری را نشان نداده یا بیماری در خانواده آنها سابقه نداشت و 12.7٪ از آنها حامل یک جهش بودند. در بین 31 نفری که در آنها جهش جرم لاین یا دودمان زایشی در RET صورت گرفته بود، 28 نفر(90.3٪) در خانواده خود سابقه این بیماری را داشتند و یا سندرومی بودند، و این حاکی از آن است که اکثر افرادی که در آنها جهش‌هایی در RET صورت گرفته است و مبتلا به فئوکروموسیتوم هستند در خانواده خود اشخاصی مبتلا به این بیماری داشته یا دیگر تظاهرات بیماری در آن اشخاص دیده می‌شد.

این داده‌ها حاکی از آن است که بخش قابل‌توجهی از افرادی که ظاهراً به فرم پراکنده فئوکروموسیتوم مبتلا هستند حاملین جهش‌های ژنتیکی دودمان زایشی (جرم لاین) می‌باشند.

چون تست کردن جهش‌ها در پنج ژن مختلف در تمام بیماران شاید میسر نبوده یا با صرفه نباشد، الگوریتم‌هایی پیشنهاد شده است تا به پزشکان بالینی کمک شود تصمیم بگیرند کدام ژن‌ها را آزمایش کنند و در چه ترتیبی این آزمایشات را انجام دهند.{26-28}

تشخیص بالینی زیر تیپ‌های MEN 2

تشخیص سه زیر تیپ MEN 2 به ترکیبی از یافته‌های بالینی، تاریخچه خانوادگی، و تست ژنتیک مولکولی ژن RET (ناحیه کروموزومی 10q11) بستگی دارد.

MEN 2A

MEN 2A به‌صورت بالینی با حضور دو یا چند تومور ویژه درون‌ریز (MTC، فئوکروموسیتوم، یا آدنوم/ هیپرپلازی) در یک شخص واحد یا در اقوام نزدیک او تشخیص داده می‌شود.

زیر تیپ MEN 2A تقریباً 60٪ تا 90٪ از موارد MEN 2 را تشکیل می‌دهد و در ابتدا آن را سندروم سیپلز (Sipples) می‌نامیدند.{29} از زمانی‌که تست ژنتیکی برای یافتن جهش‌های RET در دسترس قرار گرفته است، مشخص شده تقریباً در 95٪ از افرادی که مبتلا به MEN2A هستند MTC بروز می‌کند، حدود 50٪ از آنها به فئوکروموسیتوم دچارمی شوند، ودر نزدیک به 20٪ تا 30٪ از آنها پرکاری پاراتیروئید مشاهده خواهد شد. {30}

اولین تظاهر MEN 2A معمولاً MTC است. در افراد جوان و پیری که در معرض خطر هستند و فاقد نشانه‌های بیماری می‌باشند، ممکن است با انجام تست تحریک‌کننده، بالا بودن سطح کلسی تونین پلاسما و حضور CCH یا MTC آشکار شود.{8,31} در خانواده‌هایی که MEN 2A وجود دارد، تظاهرات بیوشیمیایی MTC معمولاً بین سنین 5 و 25 سالگی (میانگین سن 15 سالگی) بروز می‌کند.{8} اگر غربالگری قبل از مشاهده نشانه‌های بیماری انجام نشود، MTC معمولاً در سن تقریباً 5 تا 20 سالگی به‌صورت جثه‌ای (توده‌ای) در گردن یا درد در ناحیه گردن ظاهر می‌شود. در بیش از 50٪ از اینگونه بیماران، متاستاز‌های گره لنفی گردن دیده می‌شود. {2} اسهال، که رایج‌ترین نشانه سیستمی است، در بیمارانی بروز می‌کند که سطح کلسی تونین پلاسمای آنها بیش‌تر از 10 میلی‌گرم در لیتر است و این حاکی از پیش آگهی (prognosis) نادرست می‌باشد. {2} درتا 30٪ از بیماران مبتلا به MTC، اسهال و مرحله پیشرفته بیماری دیده می‌شود. {32}

فئوکروموسیتوم معمولاً بعد از MTC ظاهر می‌شود، در اغلب موارد با فشار خون بالای بهبودی ناپذیر (صعب‌العلاج) همراه است، و اغلب دوطرفه (bilateral) می‌باشد.{5} در بیماران مبتلا به MEN 2A و فئوکروموسیتومی که تشخیص داده نشده است، مرگ ناگهانی ناشی از بحران بالا رفتن فشار خون، که در اثر بیهوش کردن بیمار ایجاد می‌شود، گزارش شده است. {2} تبدیل (تغییرشکل) بدخیم نادر بوده و برآورد می‌شود در تقریباً 4٪ از موارد فرم خانوادگی بروز می‌کند.{33}

گروه مطلع‌کننده تومورهای کلسی‌تونین کشور فرانسه، پرکاری پاراتیروئید مرتبط با MEN 2A را در 56 بیمار گزارش کرده است. {34} میانه سن در هنگام تشخیص بیماری 38 سال بود، و این ثابت می‌کند که این اختلال به‌ندرت اولین تظاهر MEN 2 است.این در تضاد کامل با MEN 1 است، که در آن در اکثریت بالایی از بیماران (87٪ - 99٪) در ابتدا پرکاری پاراتیروئیدی اولیه ظاهر می‌شود.

{35-37} ناهنجاری‌های پاراتیروئیدی همزمان با جراحی کارسینوم مدولاری تیروئید در 43 بیمار (77٪ از بیماران) مشاهده شد. در دو سوم از بیماران نشانه‌های بیماری دیده نمی‌شد. در بین 53 غده پاراتیروئید که با جراحی خارج شدند،24 آدنوم دارای یک تومور، 4 آدنوم دارای دو تومور، و 25 غده هیپر پلاستیک وجود داشت. جالب اینکه دیگر علل ژنتیکی پرکاری پاراتیروئیدی خانوادگی شناسایی شده است، از جمله سندروم پرکاری پاراتیروئیدی – تومورفک،MEN 1 ،و NF 1. {38,38}در چند خانواده که در آنها پرکاری پاراتیروئیدی خانوادگی را جداسازی کرده‌اند، جهش‌های جرم لاین (دودمان زایشی) را در ژن متوقف‌کننده تومور HRPT2 (OMIM) گزارش کرده‌اند. {38}

در تعداد اندکی از خانواده‌های مبتلا به MEN2A، ضایعات پوستی خارشی با نام آمیلوییدوز لیکن پوستی (Cutaneous Lichen Amyloidosis) بروز می‌کند. این ضایعه پوستی لیکنی شکل در قسمت بالایی پشت مشاهده می‌شود و ممکن است قبل از شروع MTC بروز نماید. {40,41}

کارسینوم خانوادگی مدولاری تیروئید

زیر تیپ FMTC از 5٪ تا 35٪ از موارد MEN 2 را تشکیل می‌دهد و در خانواده‌هایی شناسایی می‌شود که در آنها 4 مورد یا موارد بیشتری از MTC بدون حضور فئوکروموسیتوم یا آدنوم/ هیپرپلازی پاراتیروئید گزارش شده است.{30} خانواده‌هایی که در آنها 2 یا 3 مورد MTC دیده شده و غربالگری آنها برای مشخص شدن ابتلا به فئوکروموسیتوم و بیماری پاراتیروئید به‌طور کامل مستندسازی نشده است، ممکن است مبتلا به MEN 2A باشند؛ اظهار نظر کرده‌اند که این خانواده‌ها را باید به‌عنوان خانواده‌های طبقه‌بندی نشده در نظر گرفت.{6,42} ممکن است طبقه‌بندی اشتباهی خانواده‌های مبتلا به MEN 2A به‌عنوان خانواده‌های دچار FMTC (به دلیل کوچک بودن اندازه خانواده یا شروع دیرهنگام‌تر دیگر تظاهرات MEN 2A) به نادیده گرفتن ریسک فئوکروموسیتوم منجر شود، که این بیماری با عوارض و مرگ‌ومیر بالایی همراه است.

MEN 2B

تشخیص بالینی MEN 2B با حضور نوروم‌های غشاء مخاطی در لب‌ها و زبان، و همچنین رشته‌های عصبی مدوله شده (medulated) قرنیه‌ای، حالت چهره متمایز با لب‌های بزرگ شده، ظاهر بدنی شبه مارفان و MTC صورت می‌گیرد.{43-45}

زیر تبپ MEN 2B تقریباً 5٪ از موارد MEN 2 را تشکیل می‌دهد. زیر تیپ MEN 2B در ابتدا سندروم نوروم غشاء مخاطی یا سندروم واگمان- فروبوز (Wagemann – Froboese) نامیده می‌شد. {46}مشخصه MEN 2B ، ایجاد زودهنگام یک فرم مهاجم MTC در تمام بیماران است. {46,47} بیماران مبتلا به MEN 2B که در آنها در سنین پایین (تقریباً یک سالگی) عمل برداشتن تیروئید انجام نشود، احتمالاً در سنین پایین به MTC متاستازی دچار می‌شوند. قبل از مداخله به‌صورت برداشتن زودهنگام تیروئید برای کاهش دادن ریسک، میانگین سن در هنگام مرگ در بیماران مبتلا به MEN 2B بیست و یک سال بود. فئوکروموسیتوم در تقریباً 50٪ از موارد MEN 2B بروز می‌کند؛ که حدود نیمی از آنها چند توموری و اغلب دوطرفه (Bilateral) هستند. ممکن است بیماران مبتلا به فئوکروموسیتومی که تشخیص داده نشده است در اثر بحران کاردیووسکلر قبل از عمل جراحی (Perioperatively) فوت نمایند. بیماری پاراتیروئیدی که با معاینه بالینی آشکار شود بسیارنادر است.{4,30,48}

بیماران مبتلا به MEN 2B را می‌توان در دوران نوزادی یا اوایل کودکی از حالت چهره متمایز و حضور نوروم‌های غشاء مخاطی برروی سطح جلویی (قدامی) پشتی زبان، کام، یا گلو (حنجره) شناسایی نمود. لب‌ها به مرور زمان برجسته می‌شوند، و ممکن است گرهک (ندول)‌های زیر پرده مخاطی در حاشیه قرمز لب‌ها دیده شود. امکان دارد نوروم‌های پلک‌های چشم باعث ضخیم شدن و پشت و رو شدن حاشیه‌های بالایی پلک شوند. شاید در معاینه با اسلیت لامپ بتوان اعصاب قرنیه‌ای ضخیم شده برجسته را دید.

در تقریباً 40٪ از بیماران، گانگلیونوروماتوز پراکنده یا منتشر شده مجرای معدی – روده‌ای دیده می‌شود. علائم مرتبط با این بیماری شامل اتساع شکمی، گشادگی و انبساط مفرط کولون، یبوست، و اسهال است. حدود 75٪ از بیماران دچار ظاهر شبه مارفان هستند، که اغلب با کیفواسکولیوز (Kyphoscoliosis) یا زیاد شدن تحدب انحنای فقرات کمری به جلو (Lordosis) همراه است، مفاصل سست (lax joint) بوده، و چربی زیرپوستی کاهش می‌یابد. امکان دارد ضعیف و کوچک شدن عضلات نزدیک به تنه یا مرکز یا خط میانی بدن و ضعیف شدن بدن هم مشاهده شود.{44,45}

اختلالات مرتبط با ژنتیک

بیماری هیرشسپرونگ

بیماری هیرشسپرونگ(HSCR) (OMIM)، که یک اختلال در شبکه سیاهرگی یا عصبی روده‌ای در کولون است و معمولاً به بزرگ شدن روده (bowel) و یبوست یا یبوست سخت و مقاوم و بهبودناپذیر در نوزادان منجر می‌شود، در تعداد اندکی از افراد مبتلا به MEN 2A ،FMTC، یا بسیار به‌ندرت در اشخاص دچار MEN 2B مشاهده می‌شود. {49} تا 40٪ از موارد فرم خانوادگی HSCR و 3٪ تا7٪ از موارد فرم پراکنده با جهش‌های جرم لاین در پروتوآنکوژن RET مرتبط بوده و آنها را با HSCR1 نشان می‌دهند. {50,51} برخی از این جهش‌های RET در کلمات رمزی (کدون‌هایی) قرار دارند (یعنی در کدون‌های Cys609,Cts618,Cys620) که به بروز MEN 2A یا FMTC منجر می‌شوند. {49,52}

در یک بررسی در مورد 44 خانواده، 7 خانواده (16٪) دچار تفرق همزمان (Cosegregation) MEN 2A و HSCR1 بودند. احتمال اینکه در افراد موجود در یک خانواده مبتلا به MEN 2A، که درآن خانواده یک جهش در اگزون 10 Cys وقوع یافته بود، بیماری HSCR1 بروز کند، در یک سری از بیماران، 6٪ برآورد شد.{50} علاوه بر آن، در یک بررسی جهش RET که توسط یک کنسرسیوم بین‌المللی در چند مرکز انجام شد، از مجموع 62 نفر از خویشاوندان، 6 نفر حامل C618R یا C620R و مبتلا به HSCR بودند. {30}

در یک رویکرد تحلیلی جدید که در آن از مطالعات ارتباط مبتنی بر خانواده همراه با تحلیل ژنومی تطبیقی و کارکردی استفاده کردند، مشخص شد که یک تغییر یافته (واریانت) رایج RET در داخل یک توالی حفاظت شده تقویتگر(فزونگر)مانند در اینترون 1 (Intron 1)، در مقایسه با تمام جهش‌های شناخته شده RET،20 برابر بیش‌تر در ایجاد HSCR نقش دارد. {53} این جهش از قدرت نفوذ کمی برخوردار است و در مردان و زنان اثرات ژنتیکی متفاوتی دارد. انتقال به فرزندان پسر و دختر به ترتیب به افزایش 5.7 و 2.1 برابر در آمادگی ابتلا به بیماری منجر می‌شد. این یافته با بیش‌تر بودن موارد بروز HSCR در مردان سازگار است. با نشان دادن این رابطه قوی بین یک جهش رایج غیرکد گذار در RET و ریسک ابتلا به HSCR، شکست‌های قبلی در آشکارسازی جهش‌های کدگذار در خانواده‌هایی که دارای پیوند RET هستند هم توجیه می‌شود.

نئوپلازی چند گانه درون ریز تیپ 1

نئوپلازی چندگانه درون ریز تیپ 1 (MEN !) (OMIM) یک بیماری ناشی از اختلال در غدد مترشحه داخلی اوتوسم غالب است که از نظر ژنتیکی و بالینی از MEN 2 متمایزمی باشد؛ اما ممکن است کاربرد واژگان مشترک برای MEN 1 و MEN 2 باعث سردرگمی شود. MEN 1 در اثر جهش‌هایی در ژن MEN1 (ناحیه کروموزومی11q13) (OMIM) ایجاد می‌شود. سه گانه آدنوم غده هیپوفیز، تومورهای سلول‌های جزیره لانگر هانس (islet) لوزالمعده، و بیماری پاراتیروئیدی متشکل از هیپرپلازی یا آدنوم، MEN 1 را مشخص می‌سازد. ممکن است بیماران به تومور‌های قشر آدرنال (Adrenal Cortical)، تومور‌های کارسینوئید، و لیپوم هم مبتلا باشند. {54} بیماران دچار MEN 1 به‌ندرت به آدنوم و فئوکروموسیتوم مبتلا هستند، و این باعث ایجاد این فرض شده که یک سندروم همپوش با MEN 2 وجود دارد. {55}

ژنتیک مولکولی MEN 2

سندروم‌های MEN 2 ناشی از جهش‌های موروثی در ژن RET می‌باشد که در ناحیه کروموزومی 10q11 قرار دارد. {56-58}ژن RET یک پروتوآنکوژن متشکل از 21 اگزون (exon) در 55 کیلوباز (Kilobase) از ماده ژنومی است.{59,60} در سال 1988 یک توالی جزیی کلون شد.{61} با شماره‌گذاری دوباره کل این توالی، 254 کدون به آنهایی که قبلاً مشخص شده بودند اضافه شد.{62}در نوشته‌های قبلی که واریانت‌های آللی توصیف شده بودند، از شماره‌گذاری کدون در توالی جزئی استفاده شده بود. محققان واریانت‌های خنثایی را توصیف کرده‌اند که در توالی موجود بوده و ریسک ابتلا به این بیماری را تغییر نمی‌دهند. {63,64}

RET یک تیروزین کیناز گیرنده را کدگذاری می‌کند که دارای حوزه‌های (domains) برون سلولی، دو طرف غشاء (Transmembrane)، و درون سلولی است. جزئیات گیرنده RET و برهم کنش لیگاند در این مسیر علامت (سیگنال) دهی بررسی شده است. {65} به‌طور خلاصه، حوزه برون سلولی از یک ناحیه شبیه به چسبندگی وابسته به کلسیم (Cadherin-Like) که به کلسیم متصل می‌شود و یک ناحیه غنی از نظر سیستیین تشکیل می‌شود که با یکی از چهار لیگاندی که تا به حال شناسایی شده‌اند بر هم کنش می‌نماید. این لیگاندها، به‌عنوان مثال عامل مربوط به عصب‌گرایی که از گلیال به‌دست می‌آید (GDNF)، نورتورین (NTN) ، پرسفین (PSF)، و آرتمین (ATF)، با یکی از 4 گیرنده کمکی (Coreceptors) در خانواده GDNFRa بر هم کنش دارد. {65} هسته کاتالیتیک کیناز تیروزین در حوزه درون سلولی قرار دارد، که از طریق مولکول‌های متنوع پیام‌رسان ثانوی باعث رویداد‌های علامت‌دهی در پایین دست می‌شود. در بافت‌های نرمال نسخه‌هایی به طول‌های مختلف وجود دارد. {65-68}

در بافت تیروئیدی اطراف تومور (Peritumoral) در تومورهای اپیتلیال تیروئید که در اثر تشعشع ایجاد شده‌اند، در مقایسه با بافت اطراف تومور‌های تیروئیدی از نوع اسپورادیک یا بافت تیروئیدی شاهد، CCH به دفعات به‌طور قابل ملاحظه بیش‌تری پیدا می‌شود. {69} علاوه بر آن، چندشکلی RET Gly691Ser در تومورهایی که در اثر تشعشع ایجاد شده‌اند، در مقایسه با تومور‌های تیروئیدی از نوع اسپورادیک (20٪) یا تیروئید شاهد (15٪)، به دفعات بسیار بیش‌تری (55٪) پیدا می‌شد. در آن تومورهای تیروئید که در اثر تشعشع ایجاد شده بودند و در بافت اطراف آنها CCH دیده می‌شد، فراوانی چند شکلی بودن به 88٪ می‌رسید.

تحلیل جهش

دست‌کم در95٪ از خانواده‌های مبتلا به MEN 2A، جهشی در اگزون10 یا اگزون 11 وجود دارد. {14,62,70} جهش‌های کدون Cys634 در اگزون11، در تقریباً 85٪از خانواده‌ها مشاهده می‌شود؛ جهش کدون‌های سیستیین در مکان‌های 609، 611، 618 و 620

هم باقی‌مانده جهش‌های شناسایی شده را تشکیل می‌دهند. {14} دیگر جهش‌های نادر، به‌صورت انفرادی، در خانواده‌ها گزارش شده است،{71-73} از جمله جهش‌هایی که در کدون‌های Val804,791,790,637,635 (مخصوصاً Val804Leu )، و 891 صورت می‌گیرد.

در تقریباً 85٪ از خانواده‌های مبتلا به FMTC، یک جهش شناسایی شدنی RET وجود دارد.{62,70} این جهش‌ها به‌طور معمول بر یکی از 5 پسمانده سیستیین (Cysteine Residues) (کدون‌های 609، 611، 618،620 و634) تأثیر می‌گذارند، و جهش‌هایی که در سه کدون اولی صورت می‌گیرد هر کدام 25٪ تا 35٪ از کل جهش‌ها را تشکیل می‌دهند. 634 جهشی که در FMTC صورت می‌گیرد Cys634Arg نبوده یا به‌ندرت Cys634Arg است.{14}در حوزه برون سلولیRET، در کدون‌های 532،533،Cys630، و در حوزه درون سلولی، در کدون‌های Glu768،Leu790،Tyr791،Val804 (مخصوصاً Val804Met)،Ser891، و 912 هم جهش‌هایی شناسایی شده است. {74-78} جهش‌هایی که در کدون‌های 532،533،768،844، و 912 صورت می‌گیرد، تنها در خانواده‌های مبتلا به FMTC مشاهده شده است. {74,76,79-82}

در تقریباً 95٪ از افراد مبتلا به فنوتیپ MEN 2B ،جهشی یک نقطه‌ای (single point) در حوزه تیروزین کیناز مربوط به ژن RET در کدون Met918 در اگزون 16 وجود دارد، که یک ترئونین را جایگزین یک متیونین می‌نماید (Met918Thr).{83,84} در چند بیمار مبتلا به MEN 2B که در آنها جهش Met918Thr صورت نگرفته است، جهش دومی در کدون Ala883 در اگزون 15 شناسایی شده است. {83,85-87}در ناخالص (Heterozygote) مرکبی که حامل جهش‌های Val804 Metو Tyr806Cys دریک آلل واحد بود هم Men 2B گزارش شده است.{88}

اثرات کارکردی جهش‌های RETو همبستگی‌های ژنوتیپی – فنوتیپی

جهش در کدون‌های حوزه برون سلولی سرشار از سیستیین (609،611،618،620، و 634) باعث دیمر شدن مستقل از لیگاند در RET می‌شود، و در نتیجه فعال‌سازی ساختاری (یعنی افزایش کارکرد یا gain In Function) در تیروزین کیناز رخ می‌دهد{89,90} جهش نقطه‌ای بیماری‌زا در کدون Met918 که ایجادکننده 95٪ از فنوتیپ MEN 2B می‌باشد، در داخل هسته کاتالیتیک تیروزین کیناز قرار داشته و باعث تغییر در انتخابی بودن زیر بستر (سوبستره) در RET نرمال می‌شود. {89-91}جهش در کدون‌های 609،618 و 620 موجود در سیستیین با کم‌تر شدن فعالیت تبدیل کنندگی RET، در مقایسه با کدون‌های Cys634 و Met918، مرتبط می‌باشد. {89,90} برخلاف جهش‌های فعال‌کننده در MEN 2، جهش‌هایی که ایجادکننده HSCR هستند باعث کاهش کارکرد می‌شوند.{92}

همبستگی‌های ژنوتبپی – فنوتیپی زیر برای جهش‌های RET پیشنهاد شده است:

• جهش‌های Met918Thr و Ala883Phe جرم لاین در RET تنها با MEN 2B مرتبط هستند. جهش‌های بدنی (somatic) در این کدون‌ها اغلب در MTC فرم پراکنده مشاهده می‌شود. {84,93,94}
• جهش‌های دربرگیرنده کدون‌های 609،618، و620 در سیستیین با MEN 2A،FMTC، یاHSCR1 مرتبط هستند. جهش در این کدون‌ها در تقریباً 10٪ از خانواده‌های مبتلا به MEN 2A و در 65٪ از خانواده‌های دچار FMTC آشکارسازی می‌شود.{30}
• ممکن است جهش در کدون‌های Glu768 در اگزون 13 و در Val804 در اگزون 14 تنها با ایجاد MTC مرتبط باشند، زیرا این جهش‌ها عمدتاً در زیر تیپ FMTC شناسایی شده‌اند. {14,30,75,95-97}

جهش در RET در کدون Cys634 به افزایش موارد بروز فئوکروموسیتوم و پرکاری پاراتیروئید منجر می‌شود. {30,62}

• در بین جهش‌هایی که در کدون Cys634 صورت می‌گیرد، گزارش شده است که Cys634Arg به‌طور معنی داری با حضور پرکاری پاراتیروئید همبستگی دارد،{30,62} اما در سایر مطالعات این همبستگی تأیید نشده است.{98,99} با اشاره به این که در این مطالعات از روش‌های مختلفی استفاده شده است و با این واقعیت که پرکاری پاراتیروئید نفوذ مرتبط با سنی دارد که با افزایش سن بیمار بیش‌تر می‌شود، شاید بتوان این اختلاف را توضیح داد. {100}
• امکان دارد برخی از جهش‌ها، مانند جهش‌هایی که دربرگیرنده کدون‌های 609 و 620 سیستیین در اگزون10،768، 790،791 ،Val804در اگزون 14، و 891، با فرم‌های ملایم‌تر این بیماری مرتبط باشند. {30,70,101-103}
• برخی از محققان گفته‌اند که امکان دارد بین حضور جهش در کدون Cys634 در ژن RET و ضایعه پوستی ناشی از آمیلوییدوز لیکنی همبستگی وجود داشته باشد {30,104,105}
  واریانت‌های ژنتیکی در RET که اثر کارکردی آنها نامشخص است

چند شکلی‌های متعددی در توالی‌های کدگذار و غیر کدگذار در ژن RET شناسایی شده و در ارتباط با اختلالات مرتبط با جهش‌های ژن RET ارزیابی شده است. در بین اینها، مشخص شده است که یک تغییرT→C که به یک چند شکلی بدون علائم، یعنی به Ser836Ser، منجر می‌شود در بیماران آلمانی مبتلا به فرم پراکنده غیرخانوادگی MTC فراوان‌تر است. {106,107} برای مشخص نمودن اینکه این واریانت به واقع یک عامل ریسک در ابتلا به MTC می‌باشد، باید اطلاعات بسیار بیش‌تری به‌دست آورد.

تست ژنتیکی

MEN 2 یک سندروم موروثی کاملاً مشخص شده می‌باشد که در ارتباط با آن تست ژنتیکی بخشی مهم از مدیریت این سندروم در خانواده‌های در معرض خطر به‌حساب می‌آید؛ این تست ژنتیکی مطابق معیارهای مرتبط با توصیه‌های به عمل آمده برای انجام تست ژنتیکی در آمادگی ابتلا به سرطان است که انجمن آمریکایی تومورشناسی در جدیدترین بیانیه خط مشی خود در مورد تست ژنتیکی اعلام کرده است. {108} منظور از افراد در معرض خطر، اقوام درجه یک (والدین، خواهر و برادر، و فرزندان) شخصی می‌باشند که مشخص شده به MEN 2 مبتلا است. با انجام این تست، شناسایی افراد مبتلا بهMEN 2 میسر می‌شود و می‌توان تیروئیدبرداری را برای کاهش دادن ریسک و غربالگری بیوشیمیایی را به‌عنوان اقدام پیشگیری‌کننده به آنها پیشنهاد نمود. منفی بودن تحلیل جهش در اقوام در معرض خطر، تنها پس از آنکه جهش بیماری‌زا در یکی از اقوام مبتلا به بیماری شناسایی شده است، آگاه‌کننده خواهد بود.

(برای کسب اطلاعات بیش‌تر، به خلاصه با عنوان سنجش ریسک ژنتیکی و مشاوره سرطان مراجعه نمایید.) چون آشکارسازی زودهنگام افراد در معرض خطر بر مدیریت پزشکی اثر می‌گذارد، تست کردن کودکانی که نشانه‌های بیماری را نشان نمی‌دهند مفید به حساب می‌‌آید. {109,110}

جدول 2. تستی که در تشخیص مولکولی MEN 2 استفاده می‌شود

نام بیماری	نرخ آشکارسازی جهش	نوع آزمایش
MEN 2	بیش از 95 درصد	براساس DNA
FTMC	تقریباً 85 درصد	براساس DNA
MEN 2B	بیش از 95 درصد	براساس DNA

در تعدادی از آزمایشگاه‌های بالینی، تست مربوط به جهش‌های رایج در اگزون‌های 10،11،13،14و 16 انجام می‌شود؛ همچنین در برخی از آزمایشگاه‌ها تحلیل بعضی از جهش‌های نادر صورت می‌گیرد. روش‌هایی که برای آشکارسازی جهش در RET استفاده می‌شوند شامل واکنش زنجیره‌ای پلیمر از (PCR) و به دنبال آن گوارش آنزیم برشی فرآورده‌های PCR، تحلیل دوگانه ناجور، تحلیل چندشکلی ریخت‌گیری تک‌رشته‌ای (Single-Strand Conformation Polymorphism)، و توالی سنجی DNAمی‌شود. {111-113,63}در تعداد اندکی از خانواده‌های مبتلا به MEN 2 هیچ ناهنجاری آشکارشدنی در توالی سنجی RET گزارش نشده است. در بین آزمایشگاه‌های مختلفی که این رویه را انجام می‌دهند، تنوع قابل ملاحظه‌ای در رویکرد تست جهش در RET وجود دارد. این رویه‌ها از تست انتخابی آن اگزون‌هایی که احتمال در برداشتن جهش در آنها از همه بیش‌تر است تا توالی سنجی کامل کل ژن متغیر می‌باشد. این تفاوت‌ها نشانگر ملاحظات مهم در انتخاب آزمایشگاه برای انجام تست و در تفسیر نتایج تست می‌باشد. (برای کسب اطلاعات بیش‌تر در مورد اعتبار کلینیکی تست به خلاصه با عنوان سنجش ریسک ژنتیکی و مشاوره سرطان مراجعه نمایید.) هیچ شواهدی دال بر درگیر بودن دیگر مکان‌های ژنی وجود ندارد، و در تمام خانواده‌های جهش – منفی که تا به‌حال تحلیل شده‌اند پیوستگی به ژن RET مشاهده شده است.

تحلیل پیوستگی

هنگامی‌که نتوان جهش بیماری‌زا را در ژن RET شناسایی نمود، می‌توان از تحلیل پیوستگی در خانواده‌هایی استفاده کرد که در دو یا چند نسل از آنها بیش از یک عضو خانواده به بیماری مبتلا بوده است. مطالعات پیوستگی براساس تشخیص دقیق بالینی MTC و یا فئوکروموسیتوم در اعضای خانواده مبتلا به بیماری و بر مبنای درک دقیق روابط ژنتیکی در خانواده است. تحلیل پیوستگی به در دسترس بودن و تمایل اعضای خانواده به انجام تست وابسته می‌باشد. نشانگرهایی که برای پیوستگی استفاده می‌شوند بسیار آگاه‌کننده هستند و بسیار سفت و محکم به ژن RET متصل می‌باشند؛ و در نتیجه می‌توان از آنها با دقت بیش‌تر از 95٪ در بیش از 95٪ خانواده‌هایی استفاده نمود که در آنها بیماری MEN 2 وجود دارد. {114}

در خانواده‌هایی که در آنها تنها یک نفر به بیماری مبتلا می‌باشد نمی‌توان از تست پیوستگی استفاده نمود.

مداخلات

برداشتن تیروئید برای کاهش دادن ریسک و برداشتن پاراتیروئید با پیوند دوباره یک یا چند غده پاراتیروئید در داخل گردن یا ساعدی که بیمار کم‌تر از آن استفاده می‌کند، گزینه پیشگیری کننده‌ای برای تمام زیرتیپ‌های MEN 2 می‌باشد. در اجرا کردن این راهکار مدیریتی، غربالگری بیوشیمیایی برای شناسایی CCH، و یا تست ژنتیکی جهت شناسایی افرادی که حامل جهش‌های مسبب جهش در TERهستند، برای شناسایی کاندیدهای جراحی جهت کاهش دادن ریسک لازم است (به قسمت زیر مراجعه نمایید). اما در مورد زمان بهینه جراحی اختلاف نظر وجود دارد.{3} همان‌طور که در قسمت پایین خواهید دید، توصیه‌های جاری براساس تجربه بالینی است و در مورد زیر تیپ‌های مختلف MEN 2 متفاوت می‌باشد. رویکرد کلی در مدیریت MEN 2، که در آلمان و هلند به‌کار گرفته می‌شود، مرور شده است. {103,115}

در یک بررسی که در آن از غربالگری بیوشیمیایی استفاده شده و قبل از در دسترس قرار گرفتن تحلیل بیوشیمیایی در مورد خانواده‌ای بزرگ انجام شده بود، در 22 عضو خانواده که در آنها شواهد بیماری بالینی دیده نمی‌شد سطح کلسی تونین بالا بود و تیروئیدبرداری صورت گرفت. در طی دوره پیگیری با میانگین 11 سال، تمام این افراد بدون بیماری بالینی باقی ماندند، و در 3 نفر از این 22 نفر سطح کلسی‌تونین پس از عمل جراحی به‌طور موقت بالا رفت. {116]

از دو سری مطالعات موردی، داده‌هایی به‌دست آمده که در آنها از تیروئیدبرداری زود هنگام، به دنبال انجام دادن تست برای یافتن جهش در RET، برای کاهش یافتن ریسک حمایت می‌شود. {117,118}مواردی که در هر دو سری گزارش شد احتمالاً منعکس‌کننده اریبی (تورش) در انتخاب بیماران بود، به این صورت که در یک مطالعه 71 بیمار از یک بایگانی ملی ثبت افرادی که تیروئید آنها را برداشته بودند انتخاب شدند، در حالی که در مطالعه دیگر 21 بیمار گزا رش شدند که در یک مرکز مراجعه (Referral Center) معاینه شده بودند.{117118} در هر دو مطالعه، یک سری از کودکان خانواده‌های مبتلا به MEN 2 یا FMTC که مشخص شده بود حامل جهش در RET هستند، از نظر ابتلا به CCH غربالگری شدند و در آنها تیروئیدبرداری برای کاهش دادن ریسک انجام شد. در این مطالعات ثابت شد 93٪ از بیماران مبتلا به MEN 2 و 77٪ از بیماران دچارFMCT به MTC مبتلا می‌باشند. در مطالعه گسترده‌تر، مشخص شد بین سن و بزرگتر بودن اندازه تومور، متاستاز‌های گره‌ای (Nodal)، عود (برگشت) بیماری پس از عمل جراحی، و میانگین سطح پایه کلسی‌تونین همبستگی وجود دارد. عوارض جراحی نادر بود. {117} در هیچ‌یک از مطالعات، نتیجه تیروئیدبرداری مبتنی بر تست جهش با تیروئیدبرداری مبتنی بر غربالگری بیوشیمیایی مقایسه نشده است.

در جامع‌ترین مرور نوشته‌های موجود که تا به حال چاپ شده است، مشخص شد در 260 بیمار مبتلا به MEN 2 که سن آنها از صفر تا 20 سال بود، تیروئیدبرداری کامل زودهنگام (سنین 1 تا 5 سالگی،n=42) یا تیروئیدبرداری دیرهنگام (سنین 6 تا 20سالگی،n=218) انجام شده بود. {119} در بین آنهایی که در سن پایین (57٪) جراحی شده بودند، در مقایسه با افرادی که دیرهنگام جراحی شده بودند (76٪)، نرخ MTC تهاجمی (Invasive)یا متاستازی به میزان قابل ملاحظه‌ای کم‌تر بود. به دلیل محدودیت‌های موجود در طراحی مطالعه، اطلاعات پیگیری تنها در مورد 28٪ از این بیماران در دسترس بود، و میانگین دوره پیگیری در این زیر گروه، که آن را به‌طور غیرمنظم (غیرسیستماتیک) انتخاب کرده بودند، تنها 2 سال بود. در هیچ‌یک از 9 بیماری که زودهنگام جراحی شده بودند بیماری مستمر یا برگردنده (عود کننده) مشاهده نشد، در حالی‌که در 21 نفر از 65 بیماری که دیرهنگام جراحی شده بودند بیماری مستمر یا برگردنده گزارش می‌شد. هر دو یافته با این فرض سازگارند که نتیجه جراحی در بیمارانی که قبل از سن 6 سالگی جراحی می‌شوند مساعدتر است، ولی ماهیت این داده‌ها مانع از رسیدن به یک نتیجه‌گیری قطعی می‌شود. و در پایان اینکه، شواهدی در دست بود حاکی از اینکه در بیماران حامل جهش Cys634، احتمال ظاهر شدن MTC تهاجمی یا متاستازی بسیار بیش‌تر و احتمال ایجاد بیماری مستمر (persistent) یا برگردنده بیش‌تر از بیماران حامل جهش Cys804 ،Cys618، یاCys620 بود.

در مطالعه‌ای در مورد افراد جوان فاقد علائم بالینی که به MEN 2A مبتلا بودند، سعی شد مشخص شود که آیا با تیروئیدبرداری زودهنگام می‌توان از ابتلا به MTC پیشگیری نمود یا آن را معالجه کرد. {120} این مطالعه شامل 50 نفر حامل بود که جهش RET در آنها به‌طور متوالی یا پشت سرهم (Consecutively) شناسایی شده بود، و در این افراد در سن 19 سالگی یا کم‌تر عمل جراحی تیروئیدبرداری را انجام داده بودند. غربالگری قبل از عمل جراحی، از نظر ابتلا به CCH، شامل سطوح پایه و تحریک‌شده کلسی‌تونین بود و پیگیری پس از عمل جراحی از معاینه بدنی سالیانه و اندازه‌گیری‌های متناوب یا نوبتی سطح کلسی‌تونین پایه و تحریک‌شده تشکیل می‌شد. در مورد تمام 50 نفر، پیگیری به مدت دست‌کم 5 سال صورت گرفت. گرچه در زمان جراحی در 33 نفر از 50 نفرMTC شناسایی شده بود، ‌در 44 نفراز 50 نفر (88٪) در طول میانگین مدت پیگیری 7 ساله هیچ شواهدی دال بر وجود بیماری پایا یا راجعه مشاهده نشد. در 6 نفر از بیماران، در سطوح کلسی تونین پایه یا تحریک‌شده ناهنجاری‌هایی بروز می‌کرد، که تصور می‌شد نشانگر MTC باقی‌مانده یا پسمانده (Residual) باشد. در هیچ‌یک از 22 بیماری که قبل از سن 8 سالگی عمل جراحی شده بودند شواهدی دال بر وجود MTC دیده نمی‌شد. این داده‌ها حاکی از آن است که در بیمارانی که در آنها تیروئیدبرداری زودهنگام (طبق تعریف، قبل از سن 8 سالگی) انجام شده بود و علائم متاستاز گره لنفاوی را نشان نمی‌دادند، موارد بروز بیماری پایا یا راجعه کم‌تر بود.

در این مطالعات و در مطالعات دیگر، معلوم شد غده تیروئید خارج شده از بدن افرادی که حامل جهش بیماری‌زا بودند و سطح کلسی‌تونین در پلاسمای آنها نرمال بود حاوی MTC است. {8,46} بنابراین، گرچه امکان دارد با تیروئیدبرداری قبل از بروز شواهد بیوشیمیایی ابتلا به بیماری بتوان ریسک بیماری راجعه را کاهش داد، ولی با این وجود توصیه می‌شود پایش مستمر در مورد MTC باقی‌مانده یا راجعه انجام شود. {3} تمام افرادی که متحمل تیروئیدبرداری و انتقال غده‌های پاراتیروئید از قسمتی از بدن خود به قسمت دیگر شده‌اند (Autotransplantation)، به درمان جایگزینی هورمون تیروئید و پایش (مانیتورینگ) کم‌کاری احتمالی پاراتیروئید احتیاج دارند.

در مورد تاریخ طبیعی MEN 2 پرسش‌هایی بدون پاسخ مانده است. با به‌دست آمدن اطلاعات بیش‌تر، امکان دارد توصیه‌های به عمل آمده در مورد سن بهینه برای تیروئیدبرداری و نقش بالقوه غربالگری ژنتیکی و بیوشیمیایی تغییر نماید. به‌عنوان مثال، در یک گزارش موردی، وجود MTC قبل از سن 5 سالگی در 2 برادر یا خواهر مبتلا به MEN 2A مستندسازی شده است. {121}برعکس، در یک گزارش موردی دیگر، شروع سرطان در میان سالگی یا بعد از آن در برخی از خانواده‌های مبتلا به FMTC، و همچنین در اقوام مسنی که حامل فنوتیپ FMTC بوده ولی به سرطان مبتلا نشده‌اند، مستندسازی شده است. {122} این امکان که شاید جهش‌های ویژه خاصی (به‌عنوان مثال ،Cys634) پیش آگهی به میزان قابل ملاحظه بدتری را برسانند، اگر تأیید شود، ممکن است، براساس دانستن جهش خاصی که صورت گرفته است، مداخله‌ای که مختص هر بیمار خاص می‌باشد را میسر سازد. {119} این مشاهدات بالینی حاکی از آن است که تاریخ طبیعی سندروم‌های MEN 2 متغیر بوده و ممکن است در معرض اثرات تعدیل‌کننده مرتبط با جهش‌های خاص، ژن‌های دیگر، عوامل رفتاری، یا قرارگرفتن در محیط زیست باشد.

همان‌طور که در بالا گفته شد، در مورد این که در چه سنی باید تیروئیدبرداری برای کاهش ریسک صورت گیرد بحث و جدل در جریان است، تا حدی به این دلیل که داده‌های به‌دست آمده به مطالعات بدون شاهد یا به جمعیت‌های نسبتاً اندک محدود است. مطالعات مشاهده‌ای در مورد همبستگی‌های ژنوتبپی– فنوتبپی حاکی از تفاوت‌های قابل ملاحظه در تهاجمی بودن بیولوژیکی سرطان‌های مدولاری تیروئید است که در MEN 2A،NEN 2B، و FTMC بروز می‌کند. {16,105} در نتیجه این مشاهدات، چند گروه تحقیقاتی (Consortia) توصیه کرده‌اند جهش‌های RET بر اساس تهاجمی بودن MTC به سه گروه طبقه‌بندی شود. بیماران حامل جهش‌هایی در سطح ریسک 1 (کدون‌های 609، 768، 791، 804 و891) با کم‌ترین ریسک ابتلا به MTC مواجه هستند و بیماری معمولاً در سنین بالاتر در آنها آغاز می‌شود. بیماران حامل جهش‌های سطح 2 (کدون‌های 611، 618،620 و634) در معرض ریسک متوسط می‌باشند، و بیماران حامل جهش‌های سطح 3 (کدون‌های 883، 918) با بیش‌ترین ریسک ابتلا به MTC تهاجمی و آغاز بیماری در سن پایین روبرو هستند.{16,103} بیماران حامل جهش‌های سطح 3 و شاید آنهایی که حامل جهش‌های سطح 2 هستند، را می‌توان برای تیروئیدبرداری زودهنگام در نظر گرفت؛ اما این رویکرد، به‌عنوان مبنایی برای تصمیم‌گیری بالینی در آینده، اعتبار کسب نکرده است.

با انجام یک مطالعه اروپایی که در چند مرکز در مورد 207 حامل جهش RET به عمل آمد، این پیشنهاد‌های قبلی تأیید شد که برخی از جهش‌ها با شروع زودهنگام بیماری مرتبط هستند. به‌عنوان مثال، در این مطالعه مشخص شد که افراد حامل جهش C634Y در سن به میزان قابل ملاحظه‌ای کم‌تر (میانگین سن 3.2 سال؛ بازه اطمینان 95٪ [CI]5.4-1.2) در مقایسه با اشخاص حامل جهش C634R (میانگین سن 6.9 سال؛ بازه اطمینان 95٪CI8.8-4.9) دچار MTC می‌شدند. در گروه اول از بیماران، تیروئیدبرداری برای کاهش دادن ریسک قبل از سن 5 سالگی ارزش بررسی کردن را دارد. گرچه کم بودن تعداد بیماران باعث محدود شدن این مطالعه می‌شد، ولی در آن از ضرورت تیروئیدبردار قبل از سن 10 سالگی برای کاهش دادن ریسک در بیماران فاقد علائم بیماری که حامل جهش در کدون‌های 609،630،768،790،791،804، یا 891 بودند یا از ضرورت تشریح گره لنفی مرکزی قبل از سن 20 سالگی حمایت نشد.{123} بعضی از محققان پیشنهاد می‌کنند از این تفاوت‌ها به‌عنوان مبنای تصمیم‌گیری در مورد زمان تیروئیدبرداری جهت کاهش ریسک و درباره میزان جراحی استفاده شود.{16} خلاصه‌ای از روش‌های جاری در مراکز مراجعه حاکی از موارد زیر است: {124}

MEN 2A: در اکثر مراکز، تیروئیدبرداری قبل از سن 5 سالگی یا پس از شناسایی جهش در بیماران انجام می‌شود. {16,17}

FMTC: در برخی از مراکز درمانی شبیه به درمان MEN 2A توصیه می‌شود. در دیگر مراکز توصیه می‌کنند در مورد حاملین جهش‌های خاصی که ریسک پایینی ایجاد می‌کنند (کدون‌های 609،768،790،791،804،891)، تنها پس ازآشکارسازی سطح ناهنجار کلسی‌تونین تحریک شده پلاسما باید تیروئیدبرداری صورت گیرد. {17,115}

MEN 2B: در اکثر مراکز، به دلیل شروع MTC در سنین بسیار پایین و رفتار بیولوژیکی بسیار تهاجمی MTC در بیماران، جراحی در طول 6 ماهه اول عمر، و ترجیحاً در طول ماه اول عمر، صورت می‌گیرد.{16}

سطح شواهد: 5

غربالگری افراد فامیل در معرض خطر فئوکروموسیتوم که در آنها جهش RET شناسایی شدنی صورت نگرفته است

MEN 2: اگر این ناهنجاری تأیید نشده باشد، تیروئیدبرداری به‌عنوان عملی معمول برای کاهش ریسک انجام نمی‌شود. برنامه مفصل (پروتکل) غربالگری برای یافتن MTC یک تست تحریکی سالیانه کلسی‌تونین است؛ اما باید در تفسیر نتایج این تست احتیاط نمود زیرا CCH که پیشرو یا مقدم بر MTC نباشد در تقریباً 5٪ از کل جمعیت بروز می‌کند. {7,8,133} علاوه بر آن، در بیمارانی که کم‌تر از 15 سال سن دارند ریسک قابل ملاحظه‌ای وجود دارد که نتایج تست به‌طور اشتباهی منفی باشد. {8} غربالگری برای یافتن فئوکروموسیتوم و بیماری پاراتیروئید به همانگونه انجام می‌شود که در بالا توصیف شد.

FMTC: غربالگری سالیانه برای یافتن MTC را به همان نحوه‌ای انجام می‌دهند که در مورد MEN 2A استفاده می‌شود.

سطح شواهد: 5

درمان افراد مبتلا به MTC

درمان استاندارد MTC عبارت است از خارج کردن کل غده تیروئید، از جمله کپسول (پوشه) خلفی (عقبی)، و تشریح گره لنفی مرکزی. بین فرم‌های خانوادگی و پراکنده MTC، هنگامی‌که با عوامل آسیب‌شناسی بالینی تطبیق داده می‌شوند، هیچ تفاوتی از نظر زنده ماندن بیمار وجود ندارد. شیمی‌درمانی و پرتودرمانی بر علیه این نوع سرطان مؤثر نیست، گرچه در مراکز انتخابی، آزمایشات بالینی فاز 1 و 2 در دست انجام است.

سطح شواهد: 5

درمان افراد مبتلا به فئوکروموسیتوم

در بیماران مبتلا به MEN 2 ممکن است فئوکروموسیتوم یک‌طرفه یا دوطرفه باشد. برخی از محققان برداشتن غده فوق کلیوی با استفاده از لاپروسکوپ را برای درمان فئوکروموسیتوم یک طرفه توصیه می‌کنند. {136} مشخص نیست که آیا برداشتن دو طرفه غده فوق کلیوی باید به‌عنوان عملی عادی در بیمارانی انجام شود که در غیاب فئوکروموسیتوم دوطرفه به فئوکروموسیتوم مرتبط با MEN 2 مبتلا می‌باشند.

در یک سری (از آزمایشات)، 23 بیمار مبتلا به فئوکروموسیتوم یک‌طرفه که در معاینه چشمی دارای غده فوق کلیوی نرمال متمرکز در طرف مقابل (Contralateral)بودند، ابتدا با برداشتن یک‌طرفه‌ای غده فوق کلیوی درمان شدند. {136} در 12 نفر(52٪) از این بیماران، به‌طور متوسط 11.9 سال پس از جراحی اولیه، فئوکروموسیتوم بروز کرد. در طول پیگیری پس از برداشتن یک طرفه غده فوق کلیوی، هیچ‌یک از بیماران بحران بالا رفتن فشار خون یا دیگر مسائلی را تجربه نکردند که به فئوکروموسیتوم تشخیص داده نشده نسبت داده می‌شود. برعکس، 10 نفر (23٪) از 43 نفر بیماری که با برداشتن دو طرفه غده فوق کلیوی درمان شدند، دست کم یک مورد نارسایی حاد غده فوق کلیوی را تجربه نمودند؛ و یکی از آنها فوت کرد. به‌نظر می‌آید برداشتن یک طرفه غده فوق کلیوی یک راهکار مدیریتی معقول در مورد فئوکروموسیتوم یک‌طرفه در بیمارانی باشد که مبتلا به MEN 2 هستند، {137,138} به شرط آن که با نظارت دوره‌ای (اندازه‌گیری کاتکول آمین در سرم یا ادرار) در ارتباط با بروز بیماری در غده فوق کلیوی در طرف مقابل (Contralareal) همراه باشد.

برداشتن غده فوق کلیوی بدون خارج کردن قشر آن (Cortical Sparing) رویکردی دیگر در درمان بیماری در بیمارانی است که به فئوکروموسیتوم دوطرفه مبتلا هستند. {139} 14 نفر (93٪) از 15 نفر بیماری که به دلیل ابتلا به فئوکروموسیتوم دو طرفه متحمل برش جراحی دیواره شکم شدند، به رویه‌ای درمان شدند که در آن تا حد ممکن قشر غده فوق کلیوی که نرمال به‌نظر می‌آمد برداشته نشد. 13 نفر از بیماران، پس از عمل جراحی، به درمان تکمیلی با هورمون استروئیدی احتیاج نداشتند، و هیچ‌کدام از آنها نارسایی حاد غده فوق کلیوی را تجربه نکردند.10 تا 27 سال پس از عمل جراحی، در 3 نفر از بیماران فئوکروموسیتوم راجعه بروز کرد. در یک سری (دیگر) از آزمایشات بر روی 26 نفر بیماری که برای درمان ئوکروموسیتوم موروثی (از جمله MEN 2) متحمل جراحی، بدون برداشتن قشر، شده بودند، نتایج مشابهی به‌دست آمد.{140}جراحی غده فوق کلیوی بدون برداشتن قشر آن را می‌توان با استفاده از لاپروسکوپ همراه با هدایت فراصوت انجام داد. {141}در این رویکرد‌ها، پیگیری درازمدت وضعیت بیمار لازم است، زیرا امکان دارد چندین سال پس از جراحی اولیه بیماری عود نماید.

سطح شواهد: 5

درمان افراد مبتلا به هیپرپلازی پاراتیروئید یا آدنوم

اکثر بیماران مبتلا به بیماری پاراتیروئید مرتبط با MEN 2 یا فاقد نشانه‌های بیماری بوده و یا به‌طور تصادفی در زمان برداشتن غده تیروئید بیماری آنها تشخیص داده می‌شود. معمولاً، افزایش کلسیم خون (اگر صورت گرفته باشد) شدید نیست، گرچه ممکن است با افزایش دفع کلسیم در ادرار و ابتلای کلیه به سنگ‌های متعدد مرتبط باشد. در نتیجه، مواردی که مداخله به‌صورت جراحی انجام می‌شود، معمولاً با مواردی مشابه است که برای بیماران مبتلا به پرکاری اولیه پاراتیروئید از نوع پراکنده توصیه می‌کنند. {16} به‌طور کلی، در زمان ناهنجاری‌های آشکارسازی شده در متابولیسم کلسیم، کم‌تر از 4 غده پاراتیروئید درگیر می‌باشند. در مورد معیارهایی که نشان‌دهنده نیاز به برداشتن پاراتیروئید باشند، و درباره نقش انتقال بافت پاراتیروئید از بدن خود بیمار (Autotransplantation) در درمان این بیماران، اطمینان وجود ندارد.

در یک سری پرتعداد از بیماران، در 89٪ از موارد، برای درمان پرکاری پاراتیروئید عمل جراحی انجام شد؛ {34} اما، در 22٪ از بیماران جراحی شده در این مطالعه، پس از عمل جراحی پرکاری پاراتیروئید بروز کرد. 5 نفر از بیماران (9٪) به پرکاری راجعه پاراتیروئید مبتلا شدند. در این سری از بیماران، از تکنیک‌های مختلف جراحی استفاده شده بود، از جمله برداشتن کامل پاراتیروئید همراه با پیوند آن از بدن خود بیمار به ساعدی که بیمار زیاد از آن استفاده نمی‌کرد، برداشتن تیروئید به‌صورت غیر کامل، و جراحی تنها آن عده‌هایی که در معاینه چشمی بزرگ شده بودند. پرکاری پاراتیروئید پس از عمل جراحی، به ترتیب، در 4 نفراز 11 نفر بیمار(36٪) ،6 نفر از 12 نفر بیمار(50٪)، و 3 نفر از 29 نفر بیمار (10٪) بروز کرد. این داده‌ها نشان می‌دهند که به‌نظر می‌آید در اکثر موارد برداشتن کامل غده‌های پاراتیروئیدی که بزرگ شده‌اند کفایت می‌کند.

برخی از محققان پیشنهاد کرده‌اند برای تصمیم‌گیری در مورد محل قرار دادن غده‌های پاراتیروئیدی که در زمان عمل جراحی شناسایی شده‌اند از زیر تیپ MEN 2 استفاده شود. در بیماران مبتلا به MEN 2 که در آنها ریسک بیماری پاراتیروئید بسیار کم است، می‌توان غده‌های پاراتیروئید موجود در گردن را برنداشت. در بیماران مبتلا به MEN 2A و FMTC، پیشنهاد می‌شود این غده‌ها در ساعدی که بیمار زیاد از آن استفاده نمی‌کند پیوند زده شود تا پس از تیروئیدبرداری برای کاهش دادن ریسک، لزوم انجام جراحی بیش‌تر در گردن و تشریح یک گره لنفی مرکزی به کم‌ترین مقدار برسد.{142}

مشاوره ژنتیکی

طرز وراثت

تمام زیرتیپ‌های MEN 2 به‌طرز اتوزومال غالب به ارث برده می‌شوند. در فرزند شخص مبتلا به MEN 2، ریسک به ارث بردن جهش MEN 2 به میزان 50٪ است. اما برخی از افراد مبتلا به MEN 2 حامل یک جهش ژنی نوپدید هستند؛ یعنی این‌که حامل جهش جدیدی می‌باشند که در نسل‌های قدیمی خانواده‌های آنها ظاهر نمی‌شد و به این ترتیب این کودکان دارای والدینی نیستند که تحت تأثیر این جهش قرار گرفته باشند. نسبت افراد مبتلا به MEN 2 که یکی از والدین آنها تحت تأثیر جهش قرار گرفته باشد، بر طبق زیرتیپ مربوطه متغیر است.

MEN 2A: در تقریباً 95٪ از افراد مبتلا، در یکی از والدین جهش ژنی صورت گرفته است. ارزیابی والدین فرد مبتلا به MEN 2A از نظر تظاهرات این ناهنجاری اقدامی مناسب است. در 5٪ از مواردی که خانوادگی نیستند، وجود جهش ژنی نوپدید یا نفوذ ناقص آلل جهش یافته ممکن می‌باشد. {143}

FMTC: چند عضو خانواده مبتلا می‌باشند، بنابراین تمام افراد مبتلا ژن جهش یافته را از یکی از والدین خود به ارث برده‌اند.

MEN 2B: در حدود 50٪ از افراد مبتلا دارای جهش‌های ژنی نوپدید هستند، و 50٪ از آنها این جهش را از یکی از والدین خود به ارث می‌‌برند.{144,145} اکثر جهش‌های ژنی نوپدید دارای منشاء پدری می‌باشند، ولی موارد دارا بودن منشاء مادری گزارش شده است. {146}

خواهران و برادران یک پروباند (Proband یا شخص اصلی که جهش در او صورت گرفته است): ریسک برای خواهران و برادران به حالت یا موقعیت (Status) پدر یا مادر بستگی دارد، که می‌توان با تحلیل شجره‌نامه و یا تست مبتنی بر دی.ان.ای آن را روشن نمود. در وضعیت جهش ژنی ظاهراً نوپدید، موزاییکی بودن (وجود یاخته‌های مشتق از یک زیگوت ولی با ترکیبات کروموزومی متفاوت در یک فرد) جرم لاین را در پدر یا مادری که ظاهراً مبتلا نیستند باید در نظر گرفت، حتی اگر چنین رخدادی هنوز گزارش نشده باشد.

مسائل روانی اجتماعی

تأثیر روانی اجتماعی تست ژنتیکی MEN 2 به‌طور گسترده بررسی نشده است. مطالعات به عمل آمده با محدودیت‌هایی مانند کوچک بودن اندازه نمونه و ناهمگنی جمعیت‌ها همراه بوده است، و بنابراین ربط داشتن بالینی این یافته‌ها را باید با احتیاط تفسیر نمود. شناسایی شدن به‌عنوان حامل یک جهش آسیب رسان ممکن است بر احترام به نفس، روابط خانوادگی، و کیفیت زندگی اثر گذارد. علاوه بر آن، تصورات غلط در مورد بیماری ژنتیکی ممکن است به مقصر شناختن خانواده و احساس تقصیر منجر شود. {147,148} در چند مقاله که این مسئله را مرور کرده‌اند، هم مسائل پزشکی و هم مسائل روانی به‌طور خلاصه مطرح شده است، مخصوصاً آن مسائلی که به تست کودکان مربوط می‌شود. {149-152} ارزش پزشکی غربالگری زودهنگام و درمان کاهش‌دهنده ریسک با از دست رفتن استقلال فرد مربوطه در تصمیم‌گیری مقابله می‌شود. عدم توافق بین والدین در مورد ارزش و زمان تست ژنتیکی و جراحی ممکن است محرک ایجاد مسائل عاطفی در خانواده شود.

در یک بررسی، سطوح پریشانی روانی در فاصله زمانی بین دادن نمونه خون و دریافت نتایج تست ژنتیکی بررسی شد. افرادی که بیش‌ترین پریشانی را تجربه کردند کم‌تر از 25 سال سن داشتند، مجرد بودند، و از تاریخچه‌ای از واکنش مضطربانه به وضعیت‌های پریشان‌کننده برخوردار بودند. {153} والدینی که نتیجه تست جهش در آنها مثبت اما در فرزندانشان منفی بود، خاطرجمع به‌نظر نمی‌آمدند، قابل اطمینان بودن تست دی.ان.ا را زیر سؤال می‌بردند، و «مشتاق بودند غربالگری کودکان غیر حامل آنها ادامه یابد.» {154}

در یک بررسی کوچک کیفی (N=21)، نحوه تصور والدین مبتلا به MEN 2A و اعضای خانواده آنها از مراقبت مادام‌العمر نسبت به بالا بودن ریسک ارزیابی شد. {155} مراقبت مستمر یادآور تهدید بهداشتی در نظر گرفته می‌شد. پذیرفتن و گنجاندن مراقبت مادام‌العمر در مراقبت‌های معمول بهداشتی برای مقابله با پیامد‌های این ناخوشی ضروری بود. نگرانی در مورد پذیرش خاص (آسیب‌پذیری خاص) ژنتیکی نسبت به سرطان، در مقایسه با نگرانی درمورد این مراقبت مادام‌العمر، در درجه دوم اهمیت قرار داشت. مداخلات حمایت‌کننده، مانند گروه‌های بحث در اینترنت، به‌عنوان روش مستمری برای پرداختن به نیاز‌های اطلاعاتی و احتیاجات حمایتی بیماران مبتلا به کارسینوم مدولاری تیروئید که تحت مراقبت مادام‌العمر هستند، می‌تواند مفید واقع شود.{156}